TCR工程T细胞的挑战和新策略.docx
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1、TCR工程T细胞的挑战和新策略近年来,肿瘤免疫治疗方兴未艾,群雄并起,其中最有效的 治疗策略之一就是过继细胞转移疗法(ACT)。包括患者来源的 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和T 细胞受体工程化T细胞(TCR-T)的过继细胞转移疗法获得了显 著的临床进展。TCR-T使用针对肿瘤而优化的特异性TCR,能识别来自细胞 表面和细胞内靶点的表位,包括肿瘤相关抗原、癌胚抗原、病毒 癌蛋白和肿瘤特异性新抗原(neoAg),这些抗原主要分布在肿 瘤细胞的细胞质和细胞核中。此外,由于TCR针对敏感抗原而开 发的,因此它们能够以远低于CAR-T激活所需的浓度识别表位。 因此,TCR
2、-T在治疗人类癌症方面具有巨大的潜力。目前,一些新的技术和新策略正在应用于TCR-T,有助于提 高TCR-T治疗的疗效和安全性,能够穿透实体瘤并抵抗免疫抑制 性肿瘤微环境。这些新策略将显著改善癌症免疫治疗,尤其是实 体瘤,并可能为根除多种癌症提供一种总体策略。T细胞过继转移疗法基于T淋巴细胞的过继转移癌症免疫治疗可分为三种方法。第一种是肿瘤浸润淋巴细胞疗法,其收集已经浸润患者肿瘤 的自然产生的T细胞,体外扩增,然后将其重新注入患者体内。 然而,这些TIL并非在所有患者中都存在,并且通常很难分离出 肿瘤特异性TIL,或者可能产生的细胞太少,无法达到治疗效果。第二种方法是嵌合抗原受体修饰的T细胞,
3、通过直接将T细 胞与已知的肿瘤特异性CAR结合。CARs是将单链抗体与T细胞激 活信号域(如CD28-CD3 或4-1BB-CD3 )连接起来的融合分子。 当CAR被导入人类T细胞时,抗体片段在工程化T细胞表面表达, 以识别肿瘤细胞上表达的肿瘤抗原,而CD28-CD3 或4-1BB-CD3 结构域在抗体与肿瘤抗原结合后传递刺激信号,激活CAR-T细 胞攻击肿瘤。CAR-T细胞不受MHC分子的限制,因此一种CAR-T结构可以 用于治疗任何患者,而不管其遗传背景如何。然而,基于抗体的 CR只能识别细胞表面表达的抗原,而不能识别细胞内抗原,这 限制了 CAR-T治疗可定位的靶点和潜在肿瘤类型的数量。
4、第三种方法是T细胞受体(TCR)工程化T细胞,它使用在 天然T细胞上发现的TCR来赋予特异性,而不是基于抗体的CAR。 TCR可以从肿瘤反应性T细胞中分离出来,并进一步修饰以增强 表达和功能。TCR可以识别细胞表面和细胞内靶点,包括突变产 生的肿瘤细胞特异性新抗原。使用TCR-T的缺点是TCR受MHC分 子的限制,因此任何给定的TCR只能用于治疗具有相应MHC遗传 背景的患者。TCR-T细胞治疗的临床现状截止2021年8月9日,在ClinicalTrials上共有175项使 用TCR-T疗法的研究正在进行中,其中71项是针对特定TAA或 新抗原的特异性TCR,有32项研究已经完成。NY-ESO
5、-I是最常 见的靶向抗原,在多种癌症中均有表达,包括骨髓瘤、黑色素瘤 等。其他肿瘤睾丸相关抗原,如PRAME和MAGE蛋白,以及黑色 素瘤分化抗原MART-I和gpl00,以及最近的癌症驱动因子,如 WTl、 KRAS 和 TP53 , 也是流行的 TCR-T 靶 点。TCR-T在实体瘤中的初步临床研究显示了有希望的结果。亲 和力增强的Nyesoi-TCr在转移性黑色素瘤患者中的临床有效率 (ORR)为45-55%,在转移性滑膜肉瘤患者中的临床有效率为 50-6i%o同样的Nyesoi-TCR在多发性骨髓瘤患者中取得了 80% 的ORR,没有明显的副作用,包括70%的完全响应(CR),中位 无
6、进展生存期(FPS)为19个月。最近,以HPV-16 E7为靶点的 TCR-T治疗转移性HPV相关上皮癌的1期临床试验取得了 50%的 ORR (6/12) o近年来,neoAg被发现是一类免疫原性肿瘤特异性抗原,其 来源于自身蛋白的肿瘤特异性突变或来自导致肿瘤的致癌病毒 蛋白。针对neoAgs和病毒蛋白的特异性T细胞不会经历中枢胸 腺耐受性选择,从而有可能针对这些靶点分离出高亲和力T细胞 克隆。这些抗原很少在细胞表面表达,代表了使用TCR-T治疗实 体瘤的机会。TCR-T肿瘤免疫治疗的挑战尽管基于TCR-T细胞的免疫疗法已在大部分接受治疗的患者 中显示出一定的临床疗效,但要实现TCR-T免疫
7、治疗的真正前景, 仍有一些障碍有待克服。在早期临床试验中,一些无反应的患者 缺乏输注T细胞的体内持久性,这表明转移的TCR-T细胞需要额 外的支持以提高其体内存活率。一些晚期复发的患者没有证据表 明肿瘤中存在T细胞浸润,而且输注的TCR-T细胞面临着一个不 利的免疫抑制肿瘤微环境(TME)。此外,TCkTR在许多领域仍然面临着诸多挑战,这些挑战包 括:(1)靶向正常组织引起的免疫毒性;(2)工程化T细胞中 TCR表达不足或短暂表达;(3) T细胞耗竭和功能障碍;(4) 肿瘤免疫逃逸,以及(5)大多数癌症患者缺乏有效的肿瘤特异 性抗原作为靶点。克服这些挑战将是未来取得更大临床成功的关 键。TCR
8、-T肿瘤免疫治疗的新策略通过减少TCR错误配对增强TCR表达和功能转基因和B链的正确配对是阻碍TCR-T细胞发展的主要挑 战之一。由于每个转导的T细胞包括两条内源性TCR链和两条转 化的TCR链,因此具有未知特异性的异二聚体可导致潜在的自身 免疫后果。另一个相关问题是,不恰当的B链TCR配对将竞 争CD3复合物,从而降低治疗性TCR的表面表达和信号转导。有几种方法可对转导的TCR链进行适当配对,包括:(1) 部分鼠源化TCR的恒定区;(2)添加半胱氨酸残基以促进引入 TCR链的二硫键;(3)改变内源性TCR恒定区的二级结构;(4) 向转导TCR的细胞内部分添加信号域;(5)将TCR-B链引入
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