血液学重要临床研究荟萃.docx

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1、血液学重要临床研究荟萃2023年虽面临新冠疫情带来的严峻挑战，但血液学领域临床研究仍取得重大进展，新药物、新方案大幅延长急性髓系白血病患者生存期。无化疗的靶向疗法联合双特异性抗体提高急性淋巴细胞白血病患者缓解率、加深缓解深度。此外，淋巴瘤、骨髓瘤、细胞疗法、基因疗法等方面也取得重要突破。特别要提到的是中国新药泽布替尼和奥雷巴替尼分别改善了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和慢性粒细胞白血病患者的生存结局，试验中的疗效和安全性胜过当前标准治疗。白血病急性髓系白血病(AMD：大幅度提高IDHT抑制剂联合阿扎胞昔(AZA)显著改善老年和不耐受标准化疗的AM1患者生存2023年5月，美国FDA批准了

2、ivosidenib(Tibsovo)的新适应证，联合AZA用于一线治疗275岁或不耐受标准化疗的IDH1突变AM1患者。该适应证是基于新英格兰医学杂志(NEni)发表的国际多中心3期、双盲、随机对照的AGI1E研究结果。IDHT突变见于约6%10%的AM1患者。该研究入组了146例不适合强化疗的AM1患者，随机分配到ivosidenib+AZA组(72例)或安慰剂+AZA组(74例)，主要研究终点为随机化后的无事件生存(EFS),事件定义为随机化至治疗失败、缓解后复发或任何原因引起的死亡。与单独使用AZA相比,ivosidenib+AZA优势非常明显,独立数据和安全性监查委员会(DSMB)根

3、据中期研究结果决定提前终止试验。中位随访12.4月，预计12月EFS在ivosidenib+AZA组为37%,单用AZA组为12%(风险比HR,0.33；95%CI,O.160.69；P=O.002)；中位总生存期(OS)为24.0个月VS.7.9个月(死亡HR,O.44；95%CI,O.27O.73；P=O.001）,并且联用Ivosidenib相较于单药AZA并未明显增加安全性风险。这项研究最大的亮点在于，对于老年IDHT突变AM1患者,提供了一种耐受性良好的有效治疗方案，和单用AZA相比，大幅度提高了0S,甚至提前结束研究并获得了FDA批准。该研究提示，IDH-I靶向药物和低强度去甲基化

4、药物联合对于老年和不耐受标准化疗的患者，是非常好的治疗手段。因AGI1E研究的设计和启动早于bc1-2抑制剂维奈克拉治疗老年和不耐受标准化疗的AM1患者研究，因此本研究尚不能完全回答ivosidenib+AZA是否优于维奈克拉+AZA。2023年，在VIA1E-A试验中，维奈克拉+AZA用于老年和不耐受化疗AM1患者的中位OS为14.7个月，用于IDH突变AM1亚组的中位OS为17.5个月。这个尚未解答的疑问，也让我们对IDH-1抑制剂和bc1-2抑制剂的联合产生了丰富联想。又一个“老年、不耐受”，又一个“大幅度提高”一一bc1-2抑制剂联合克拉屈滨及阿糖胞昔与联合阿扎胞昔交替巩固策略提高老年

5、和不耐受标准化疗的AM1患者缓解率和生存临床前研究显示氟达拉滨或克拉屈滨联合阿糖胞普可提高细胞内三磷酸阿糖胞昔浓度，产生协同抗白血病活性。基于此，MDAnderson癌症中心的研究者开展了一项维奈克拉联合克拉曲滨及低剂量阿糖胞昔（Ven+C1AD+1DAC）与维奈克拉联合阿扎胞昔（Ven+AZA）交替用于老年初治AM1（260岁或者不耐受标准化疗）患者的2期试验，该研究发表在JCO杂志2。研究设计为Ven+C1AD+1DAC诱导缓解后与Ven+AZA每两个周期交替维持，主要研究终点为复合完全缓解（CR）率（CR/血细胞计数恢复不完全的完全缓解CRi）o该研究共纳入60例患者，中位年龄68岁，接

6、受治疗的中位疗程数为3个疗程，复合CR率达到了93%,其中CR率为80%；51例有疗效反应的患者中，微小残留病变(MRD)阴性率为84%(43/51),中位缓解持续时间(DOR)未达到(95%CI,无法评估NENE),预计DoR达12个月及24个月的患者比例为82.8%和75.9%o中位随访22.1个月，中位OS(95%C125.4NE)和中位EFS(95%C1185NE)未达到，预计12和24个月的OS率分另1I为72.9%(95%CI,62.3%85.2%)和63.5%(95%CI,51.6%78.1%),预计12和24个月的EFS率分别为68.0%(95%CI,57.1%81.0%)和5

7、5.9%(95%C143.7%71.6%)。中位无疾病生存时间(DFS)未达到(95%C119.6月NE),预计12个月和24个月的DFS率分别为71%(95%CI,599%84.1%)和60.5%(95%CI,47.9%76.2%)o该研究的最大亮点在于极高的缓解率和卓越的长期生存。该方案取得了超过90%的复合CR率和超过80%的CR率，其中MRD阴性率也超过了80%,这是在老年AM1中前所未见的高、深缓解率。中位OS和DFS肯定超过2年，DOR达24个月的患者比例高达75%以上，疗效非常持久。该研究还有一个值得注意的亮点：与以往研究不同，该研究设计采用了VenC1D+1DAC和Ven+AZ

8、A两种不同给药方案交替维持。这种“交替”或者“序贯”的设计，较之以往的一些治疗方案，更符合AM1临床治疗的经典思路，理论上有利于避免耐药的产生。综合分析，Ven+C1AD+1DAC三联诱导实现的很高缓解率和很深缓解，以及缓解后Ven+C1AD+1DAC和VenAZA的交替维持方案，是延长OS及DFS的主要原因。但该研究中老年定义为N60岁，而VIA1E-A研究和V1A1E-C研究中的老年定义为275岁。因此尚不能直接得出结论该方案优于现在已经获批的bc1-2抑制剂联合AZA或1DAC的方案。但是从研究数据看，三联+序贯非常值得扩大样本量进行探索，该方案极具改变标准治疗的潜力。急性淋巴细胞白血病

9、(A11)：标准治疗有望重塑一一靶向药物联合双特异性抗体引领无化疗(Chen1O-free)方案带来Ph+A11高且深的治疗反应费城染色体阳性A11(Ph+A11)曾经是A11中的高危类型，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现极大改善了疗效和预后。既往使用一代/二代TKI联合强化疗的5年OS率40%50%3,4,而三代TK1联合强化疗进一步提高了生存率，在初治PhA11中5年OS率可达74%o一项发表在1ancetHaemato1ogy的单中心、单臂、2期试验将成人Ph+A11的治疗又向前推进了一步7。研究设计为第1周期(诱导)ponatinib30mgQD联合贝林妥欧单抗，如获得完全分子学反应(

10、CMR),第25周期(巩固)ponatinib减量至15mgQD联合贝林妥欧单抗，随后进入ponatinib15mgQD单药维持阶段，至少5年，如维持治疗过程中BCR-AB11转录本0.1%,则接受最多4周期贝林妥欧单抗治疗。主要研究终点在初治患者中为CMR,在复发/难治(R/R)和慢性粒细胞白血病急淋变(CM1-1BP)患者中为总缓解率(ORR)(CR+CRi),次要终点包括安全性、EFS和OS。截至2023年5月6日，共入组60例患者，其中40例初治Ph+A11,14例R/RPh+A11,6例CM1-1BPo中位随访16月(四分位距，124),初治患者中87%获得CMR；R/R患者中92%

11、获得CRCRi,79%获得CMR；CM1-1BP患者中83%获得CRCRi,33%获得CMR。最常见的3-4级不良事件为感染(27%),无治疗相关死亡发生。初治患者1年EFS和OS率分别为95%和95%(95%CI,8099和8099),R/R患者1年EFS和OS率分别为57%和79%(95%C12878和4793),CM1dBP患者1年EFS和OS率分别为50%和100%(95%CI,80和100100)o传统认为，化疗是急性白血病治疗中不可或缺的基石，近年来靶向药物和免疫治疗的突破已经在极大程度上撼动了这一“常识”。本研究最大亮点是在Ph+A11患者中使用“无化疗方案”取得显著疗效。初治P

12、h+A11中CMR率接近90%,数据上甚至高于既往任何治疗的血液学CR率，仅有1例(2.5%)患者接受异基因造血干细胞移植；在研究期内所有患者均未出现复发。并且治疗的安全性良好。靶向+免疫的无化疗方案取得极高的CMR率，无疑会对PhA11患者既往在首次完全缓解期接受异基因造血干细胞移植的经典治疗模式提出挑战。在R/R患者中的结果同样喜人，1年OS率高于其他挽救方案历史对照数据。本研究的局限性在于随访时间较短、样本量相对较少，且为单中心单臂研究，未来期待有更多研究进一步探索该方案的有效性及安全性。淋巴瘤滤泡性淋巴瘤(F1)：首个获批的CD20XCD3连接器型双抗mosunetuzumab优异表现

13、赢得美国和欧盟批准用于R/RF1mosunetuzumab为CD20CD3双特异性抗体，是通过同时结合2种不同细胞上的2个不同靶点(B细胞表面的CD20、T细胞表面的CD3)来发挥作用，也可以认为是T细胞连接器双抗。一项全球、多中心、单臂2期试验对固定疗程mosunetuzumab用于既往接受过二线及以上治疗的F1患者的疗效和安全性进行研究，结果发表在1anCetOnCO1ogy杂志。本研究在2019年5月2日至2023年9月25日期间开展，共纳入90例F1患者(13a级)，患者既往接受过二线及以上治疗。患者入组后接受817个周期的mosunetuzumab静脉输注（IV）,CR患者在第8周期

14、后结束治疗，而部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者继续治疗至17个周期。该研究的主要研究终点是独立审查委员会（IRC）评估的所有入组患者的CR率。中位随访时间位18.3个月（四分位距，13823.3）。88例可评估患者中，84例（95%）治疗后经影像学评估，观察到肿瘤缩小。ORR为80%（95%CI,70.387.7）,54例患者达到CR（60.0%；95%C1,49.70.2）。中位PFS为17.9个月（95%CI,10.未达到），中位DOR为22.8个月（95%CI,97”未达到），缓解者中56.9%患者及CR患者中70.2%患者的DOR超过18个月。最常见的不良事件是细胞因子释放综合

15、征（CRS,44%）,主要为2级且主要发生在第1个治疗周期。90例患者中有42例（47%）发生严重不良事件。未发生与治疗相关的5级（致死性）不良事件。该研究非常值得关注。首先，InOSUnetUZUn1ab治疗R/RF1获得了很高的CR率（60%）,在接受过至少2线的RRF1中，60%的CR率堪称惊艳，显著高于本研究采用的PI3K抑制剂Copan1isib治疗相似患者群体的历史对照（CR率，14%）。基于优秀的临床数据，mosunetuzumab凭借一个2期单臂研究，2023年欧盟及美国都批准了该药用于治疗二线或以上全身治疗后RRF1o同时，这也是首个在淋巴瘤中获批的CD3连接器双抗，充分显示

16、了这一类新药在血液肿瘤治疗中的巨大潜力和广阔前景。套细胞淋巴瘤（MC1）：MC1领域的新突破BTK抑制剂联合化疗大幅度提高老年初治MC1患者的PFS老年MC1患者耐受性欠佳，治疗方案的安全性和耐受性对治疗药物的选择提出了很高的要求。一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验探讨了伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）对比BR方案治疗老年（265岁）初治MC1的疗效和安全性。该研究发表于NEJMo患者以1:1的比例随机分为两组，根据简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分进行分层（低vs.中vs.高），一组接受6个周期BR方案联合伊布替尼，达到缓解后给予两年利妥昔单抗维持，伊布替尼持续口服给药（伊布替尼组）；另外一组接受6个周期BR方案联合安慰剂，达到缓解后给予两年利妥昔单抗维持，安慰剂持续口服（安慰剂组）。直至疾病进展或出现不能耐受