胶质母细胞瘤的免疫治疗前景.docx

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1、胶质母细胞瘤的免疫治疗前景多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤。目前所有的标准护理治疗对其均效果不佳，预后差，5年总生存率仅为6.8%。GBM的治疗标准包括最大限度安全的肿瘤切除，然后是放疗(RT)和替莫嗖胺(TMZ)联合化疗。与单纯放疗相比，联合治疗的中位总生存期(OS)分别为14.6个月和12.1个月。2015年，FDA批准了一种新的电物理治疗模式，即GBM患者的肿瘤治疗场(TTFie1ds)。HI期(NCToO916409)临床试验证明,TTFie1ds治疗的中位无进展生存期(PFS)提高到6.7个月，而替莫嗖胺组为4.0个月。中位OS也显著改善

2、，分别为20.9个月和16.0个月(p0001)o然而，几乎所有GBM都会复发。可用的治疗方案包括二线手术、放疗、烷化剂化疗和贝伐单抗治疗。不幸的是，从第一次进展或复发开始，中位OS的范围仅为6到9个月。因此，迫切需要新的治疗策略来治疗复发性GBMo免疫疗法是一种利用患者自身免疫系统对抗肿瘤的新型疗法，它彻底改变了多种癌症的治疗方式，虽然到目前为止，免疫疗法在GBM的治疗还未取得突破，但值得注意的是，先前接受放疗和化疗治疗的复发性GBM通常具有更高的突变负荷，并且预期比未经治疗的GBM患者具有更高的免疫原性，这增强了人们对免疫治疗的信心和乐观态度。对其生物学、免疫微环境的进一步理解以及新的治疗

3、组合方法的出现，可能会改变目前免疫疗法在GBM的困境。中枢神经系统的免疫特权长期以来，中枢神经系统一直被认为是一个免疫特权系统:由于血脑屏障（BBB）阻挡了病原体，CNS比任何其他器官接触病原体的机会要少得多。从在进化上，由于不需要经常发动免疫攻击，而且对脑细胞自动免疫的后果，抑制中枢神经系统的免疫可能是有利的。直到2015年，人们普遍认为中枢神经系统缺乏功能性淋巴管。由于这些是免疫反应的重要组成部分，因此很难理解抗原呈递是如何发生的。另外，BBB本身也被认为是有效免疫反应的限制因素，因为它的紧密连接在物理上阻止了免疫参与者（如淋巴细胞或抗体）的进入。中枢神经系统和其他器官之间的一个关键区别在

4、于大脑中几乎没有用于抗原呈递的树突状细胞。在中枢神经系统中，小胶质细胞被认为是主要的抗原呈递群体，它主要为抗炎表型，使T细胞倾向于免疫抑制Th2表型。然而，现在已经有许多确切的证据表明，主动免疫监测确实发生在中枢神经系统中，并且针对感染产生有效的免疫反应。此外，多发性硬化症等自身免疫性疾病也表明，免疫原性抗原可以在中枢神经系统中被处理并触发强大的免疫反应。2015年，沿硬脑膜静脉窦通向颈深淋巴结的淋巴通路的发现极大地改变了我们对大脑免疫环境的概念。今天，虽然中枢神经系统被认为是一个免疫学上与众不同的部分，但人们相信它的免疫微环境为针对脑肿瘤的免疫治疗提供了合适的条件。GBM的免疫逃避机制GBM

5、是最致命的脑癌，生长迅速，复发频繁，这一事实可归因于多个因素，包括高增殖率、高组织侵袭能力、抗治疗的癌症干细胞以及药物难以进入中枢神经系统。除此之外，免疫逃避在GBM预后不良中也起着关键作用。许多免疫逃避机制参与其中，包括通过完整的血脑屏障阻止免疫细胞进入，肿瘤微环境的免疫抑制，或通过劫持关键免疫途径和参与者，如免疫检查点受体表达、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞的调节。GBM具有对免疫攻击很高的内在抗性机制以及出色的适应能力，一项关于GBM中PD-I阻断的研究显示，只有少数患者出现初始反应，并且所有患者都复发。复发肿瘤活检的病理学表现为免疫抑制分子的新表达和新抗原表达的丢失。首先，GBM从其在

6、中枢神经系统中的位置获得免疫抑制特性。其次，GBM受益于肿瘤组织的复杂异质性。此外，GBM还受益于有利的微环境，甚至进一步使其具有免疫抑制作用。一项研究表明，针对中枢神经系统抗原的CD8T细胞在进入中枢神经系统后被迅速清除，证明了中枢神经系统微环境的耐受作用。在炎症环境中，干扰素诱导的趋化因子激活内皮细胞并允许外周免疫细胞穿过BBBoGBM则通过上调基质中的化学吸引蛋白并从外周招募MDSC和TAM等抑制性单核细胞来逃避免疫作用。最后，GBM免疫治疗的一个障碍是医源性免疫抑制。在GBM中，放射治疗与替莫哇胺联合化疗是标准治疗方法。一项研究表明，这种治疗导致3/4的患者的CD4+T细胞计数下降到3

7、00细胞/mm3以下。此外，替莫嗖胺在PDT阻断的临床前试验中阻止了记忆T细胞的诱导产生。肿瘤疫苗治疗与用于预防传染病的预防性疫苗一样，抗癌疫苗由添加了佐剂的肿瘤抗原组成，以期触发和增强免疫反应。在GBM中考虑了三种主要方法：（1）肽/DNA疫苗；（2）DC疫苗；（3）mRNA疫苗。最早也是评估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的选择性剪接变体I（V1II）,它是由外显子2到7的选择性剪接产生的肿瘤特异性抗原。EGFRvI11在25-30%的GBM肿瘤中表达。Rindopepimut（CDX-I1O）是研究最广泛的EGFRV1I1肽疫苗。它使用免疫调节蛋白K1H作为佐剂，其在2015年2月被FDA

8、认定为GBM的“突破性疗法”，期数据显示，与对照相比，PFS和OS有均所改善。为了提高对GBM产生有效免疫反应的几率，人们将多种肿瘤特异性抗原结合到一种疫苗中。IMA950是一种肽疫苗，它结合了11种GBM衍生抗原，该疫苗已被证明能诱导T细胞对单个和多个抗原的反应。然而，目前还没有进行随机临床试验，因此这种免疫反应是否确实导致临床结果的改善还有待证明。树突状细胞是一种强大的抗原呈递细胞，能够诱导抗原特异性T细胞应答。迄今为止，已有两项随机试验评估了DC疫苗的疗效。ICTT07是一种针对肿瘤和癌症干细胞六种抗原的自体DC免疫疗法，包含MAGE-hAIM-2、HER2/neu、TRP-2、gp-1

9、00和I1Ra2o在一项涉及124名患者的双盲、安慰剂对照试验中，75名患者在RT和伴随TMZ后接受ICT-107治疗。结果显示，治疗组的PFS中位数略高于对照组(.2个月vs9个月；HR：57,P二。011),但OS无差异(17.0个月vs15个月；HR：O.87,p=0.580)o有趣的是，与无应答者相比，具有免疫应答的患者显示出改善的PFS和0S。另一个DC疫苗DCVax-1进行的大规模、随机和对照III期试验(NCTOOo45968)的结果显示，与历史对照数据相比，中位OS达到23.1个月。此外，还有许多候选疫苗仍在开发中：NCT02287428临床试验正在测试包含多达20个长肽的个性

10、化的新抗原肽疫苗。NCT03422094试验正在研究NeoVax与ipiIimumab或nivo1umab的联合应用。Gapvac-IOi基于30种gbm过度表达抗原的个性化疫苗正在1期临床中(NCT02149225)。溶瘤病毒在GBM中已研究了几种OV的疗法，包括腺病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、HSV,细小病毒和逆转录病毒载体，并证明了该方法的可行性和安全性。最近，在GBM的1/2期临床试验中显示了新型OVS显著的疗效，患者亚群的生存期超过3年。这些包括腺病毒DNX-2401(Ad5-de1ta24-RGD)、麻疹病毒MV-CEA、细小病毒H-I(ParvOryx)、脊髓灰质炎鼻病毒嵌合体

11、(PVSRIPO)和逆转录病毒载体TOCa51KvocimageneAmirepreprevec和TocaFOoToca511是一种基于小鼠白血病病毒的逆转录病毒载体，编码转化5-氟胞咯吟(5-FC)的酵母胞喀唳脱氨酶。在一项I期试验中(NCTO1470794)测试了ToCa511在56例复发的胶质母细胞瘤患者中的疗效，中位OS为14.4个月，1年和2年的OS率分别为65.2%和34.8%。5名患者表现出完全缓解。ToCa5试验是另一项多中心、随机、开放标签的II/III期与标准治疗比较的临床试验，但该试验于2023年因缺乏疗效而终止(NCTo2414165)。DNX-2401(Ad5-De1

12、1a-24-RGD；tasadenoturev)是一种肿瘤选择性溶瘤腺病毒载体。肿瘤细胞靶向是通过删除E1A蛋白中的24个碱基对并在病毒衣壳蛋白中插入Arg-G1y-Asp(RGD)基序来实现的，从而增加对QV整合素的亲和力。在1期共37例复发性恶性胶质瘤患者的1期剂量递增试验中，20%的患者在治疗后存活超过3年，其中3名患者的PFS超过3年。治疗后活检显示DNX-2401可在肿瘤内复制，并诱导有效的肿瘤内CD8+和T-bet+T细胞浸润，另一项II期联合试验正在进行中，该试验旨在研究48例复发性GBM患者肿瘤内注射DNX-2401和全身给药Pembro1izumab的疗效(CAPTIVEKE

13、YN0TE-192,NCT02798406)o中期结果显示中位OS为12个月，6个月OS率为91%,47%的患者显示有临床益处(病情稳定或消退)。四名患者有PR,其中三名患者存活时间20个月。其他腺病毒载体也正在研究中。一期临床试验(NCT02026271和NCT03330197)正在测试肿瘤内注射Ad-RTS-hI1-12,这是一种在激活性配体Ve1edimex存在下表达人I1-12的可诱导腺病毒载体。NCTO2026271试验是一项剂量递增试验，在38例复发或进展性胶质瘤的成年患者中进行，显示出良好的安全性和生存率(中位OS为12.7个月)。NCT03330197试验是其尚未完成的儿科试验

14、，该试验仍在招募中。麻疹病毒Edmonston疫苗株是一种安全、特异的溶瘤病毒,经基因改造后可表达人类癌胚抗原(CEA)作为报告基因，用于监测体内病毒复制。MV-CEAOV已在23名GBM患者的一期临床试验(NCT00390299)中进行测试，分别在手术前和手术后给予，两者的中位OS分别为.4和I18个月，6个月的中位PFS率为22-23%oParVOryX是一种改良的大鼠细小病毒，在一项I/IIa期剂量递增试验(NCTOI301430)中，在18例复发性GBM患者中进行了测试。ParVoryX治疗后中位OS为15.5个月，8名患者存活12个月，3名患者存活24个月，对肿瘤活检的分析显示，6名

15、患者出现了强烈的CD8+和CD4+T淋巴细胞浸润。PVSRIPO是一种工程化的萨宾1型脊髓灰质炎减毒病毒，2016年5月，其获得了FDA的突破性疗法认定。在对61例复发性IV级恶性胶质瘤患者进行的I期剂量递增试验(NCTOI491893)中，所有61名患者的中位OS为12.5个月，但安全性存在争议，因为19%的患者有3级或更高级别的不良事件。此外，大约20%的患者在PVSRIPO给药后能存活57-70个月。目前正在进行一项关于PVSRIPO单独或联合Iomustine治疗复发性IV级恶性胶质瘤患者的随机II期试验(NCT02986178)。其他几项针对复发性胶质母细胞瘤/胶质瘤成年患者的临床试

16、验正在进行中，例如基于痘苗的OVTG6002联合5-FC(ONCOVIRAC,NCT03294486)的I/II期试验;表达免疫刺激0X40配体(0X40-1)的腺病毒0VDNX-2440的I期试验(NCTO3714334)；一项名为M032(NCT02062827)的表达I1-12的基因工程化单纯疱疹病毒(HSVT)的I期试验;基因工程化HSV-IrQNeStin34.5v.2与环磷酰胺联合的I期试验(NCTO3152318)。总的来说，这些早期临床试验表明OVS可以提高部分亚群患者的生存率。免疫检查点抑制剂88%的新诊断胶质母细胞瘤和72%的复发胶质母细胞瘤显示PD-11过度表达，尽管总体水平较低。因此，复发性GBM中的抗PD-IICI是许多I期临床试验的主题(NCTO2017717、NCTO2336165、NCT0233749KNCT02054806),总体显示抗PD-I或抗PD-11单一疗法的应答率在2.5%到13