氨甲环酸在创伤性脑损伤患者中的应用.docx

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1、氨甲环酸在创伤性脑损伤患者中的应用创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是致死致残的重要原因，全球每年TB1患者约6900万。TB1患者受伤当日的死亡人数约占住院总死亡人数的1/3。凝血功能异常、颅内出血、血肿扩张是导致患者病情急剧恶化的重要原因。60%的TBI患者在创伤后46h经历由血M扩张弓I起的继发性损害，与血M稳定的患者比较，进行性颅内血肿扩张的患者并发症、慢性病发病率和死亡率更高。氨甲环酸(tranexamicacid,TXA)可通过阻断纤溶酶原上赖氨酸结合位点抑制纤维蛋白溶解，减少外科患者失血量、降低TBI患者死亡风险。全文将对TXA在TBI患者中的应用做

2、一综述。1 .TBI对机体的影响病理生理学机制：根据创伤的发生时间，TB1可分为原发性脑损伤和继发性脑损伤。原发性脑损伤是由外力瞬时作用于颅骨和脑造成的，表现为局限性或弥漫性脑损伤。继发性脑损伤发生于创伤后数分钟、数小时或数天后，是起源于原发性脑损伤的一系列复杂过程，在细胞水平主要表现为兴奋性神经递质大量释放、细胞钙稳态失衡、线粒体功能障碍、炎症反应、氧自由基生成、脂质过氧化及神经元死亡等，在器官水平表现为脑水肿、颅内出血、颅内高压及脑缺血缺氧。此外，TBI还可产生广泛的全身效应，心脏、肺、胃肠道、免疫系统及凝血系统等均可出现不同程度的功能障碍。其中部分原因是由于脑损伤引发的继发惶员伤级联反应

3、引起的，例如交感系统的过度激活及大量炎症介质释放入血。凝血功能障碍发生机制：孤立性TBI患者凝血功能障碍的发生率高达60%,新发的或进行性的颅内出血可导致颅内压剧增,从而加剧脑水肿和脑缺血，在继发性脑损伤的发展中起主要作用。其潜在机制主要是内源性纤溶酶原激活剂的激增导致纤溶亢进,此外还可能与脑组织因子释放、血小板和内皮功能障碍等有关。纤溶的主要效应物是纤溶酶,即循环纤溶酶原的裂解产物，而纤溶酶原的两种主要生理激活剂是组织型纤溶酶原激活剂(tissuep1asminogenactivator,tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasep1asminogenactivator,uPA)o

4、Hijazi等利用TBI小鼠模型研究表明，与野生型小鼠比较，tPA及uPA基因敲除的TBI小鼠持续性颅内出血明显减少，并提出TBI引起的内源性纤溶亢进是血肿扩张和TBI后凝血障碍的主要原因。凝血功能障碍的发生是一个连续动态的变化过程，一项Meta分析表明，在TB1后36h内以凝血级联反应功能障靖口纤溶亢进为特征，而后血液功能障碍、血4班计数减少，最终由于纤溶关闭和血小板过度活跃，而转变为高凝状态。2 .TXA在TBI患者中的应用TXA的用药方案：纤溶亢进是TB1后病情进展不可忽视的环节，TXA作为一种纤溶酶原抑制剂有望改善TBI患者的预后。然而，由于缺乏深入的药理学研究数据及临床使用经验，目前

5、尚不能确定TBI患者TXA的最佳用药方案，而其它领域相关的研究结果或许能为此提供一定的参考。TB1后36h内以凝血级联反应功能障碍和纤溶亢进为特征，在该时间窗内用药较为合理。WOMAN试验结果表明，与应用安慰剂治疗的患者比较，分娩后3h内应用TXA可明显降低产妇出血死亡的风险(1.2%vs1.7%,RR=0.69,95%CK).520.91,P=0.008)oGayet-AgerOn等对TXA治疗急性严重出血患者的随机试验进行的Meta分析表明，伤后立即治疗可使患者存活率提高70%以上(OR=1.72,95%CI1.422.10,P0.0001),但在伤后3h内,治疗每延迟15min,治疗的有

6、效性就会下降约10%,3h后用药则无效。CRASH-3研究结果表明，伤后3h内应用TXA可降低轻、中度TB1患者28d的头部损伤相关死亡率(12.5%vs14.0%,RR=0.89,95%CI0.80-1.00)。因此，对于TBI患者应尽早(伤后3h内)应用TXAoTXA的用药剂量在心脏手术中的应用已经进行了深入的研究。PiCetti等基于体外实验研究的数据表明，TXA抑制纤溶的有效浓度为515mg10Zufferey等对心脏手术患者的Meta分析表明，TXA达到50%最大效果所需的血浆浓度为5.6mg1(95%CI0.711.1mg/1),在不考虑体外循环时间、患者年龄及肾功能等干扰因素的前

7、提下，在心脏手术开始前静注TXA1OOmg/kg负荷量+1mgkg-Ih-I维持输注或者术前直接静脉给予TXA20mgkg,手术结束时仍可达到80%的有效血药浓度，术后则无需使用，TXA总量20mgkg在减少术后失血和红细胞输注以及癫痫风险之间获得了最佳平衡。2016年中国心胸血管麻醉学分会的指南根据不同的心脏手术类型推荐了更为具体的个体化用药方案。然而，目前尚没有TB1患者中TXA使用相关的量-效关系研究。当前已发表的多数研究均是采用与WOMAN及CRASH-2试验相似的给药剂量，即静脉给予TXA1g负荷量+Ig维持量(输注时间8h)0TXA应用于TB1患者的疗效：TB1的严重程度是影响患者

8、转归的一个重要决定因素。格拉斯哥昏迷评分(gasgowcomasca1e,GCS)是一种快速、可重复的评分系统，可在最初检查时用于评估TBI的严重程度(GCS评分1315分为轻度脑损伤；912分为中度脑损伤；38分为重度损伤)。2011年的CRASH-2卢页内出血研究是第一评估TXA对TBI患者疗效的随机对照研究，结果表明，应用TXA1g推注+Ig维持输注和同等剂量安慰剂(0.9%氯化钠溶液)处理的平均颅内总出血量增加分别为5.9m1vs8.1m1,校正混杂因素后分析表明，与安慰剂匕瞰，TXA治疗可使总出血量减少38m1(95%CI-11.53.9m1fP=033);TXA治疗和安慰剂治疗的新

9、发局灶性脑缺血病变分别为5%和9%(校正后OR=0.51,95%CI0.181.44,P=0.20),死亡率分别为11%vs18%(校正后OR=O.47,95%CI0.211.04,P=0.06).由于置信区间相对较宽，提示TXA对TB1患者既可能存在减少颅内出血量增长及降低死亡率的益处，也可能存在导致脑缺血性病变增加的风险。伊朗的一项随机对照试验采用相似的研究方案表明，与安慰剂比较，应用TXA治疗有减少TBI患者颅内出血增长及降低患者死亡率的趋势，但差异无统计学意义。虽然上述两项研究样本量偏少、没有根据损伤程度进行亚组分析，但为后续的研究提供了理论支撑。2019年发表的CRASH-3研究是迄

10、今为止关于TXA对TBI患者死亡率影响的最大的临床随机对照研究。该研究纳入了29个国家175家医院共计12737例TB1患者,初步研究结果表明，伤后早期(伤后3h内)应用TXA(Ig推注+Ig维持输注8h)和安慰剂在与脑夕的相关的28d死亡率方面差异无统计学意义,但当剔除重度TBI患者(GCS评分为3分或双侧瞳孔无反应)后的亚组分析表明，轻至中度TBI患者死亡率为12.5%vs14.0%(RR=0.89,95%CI0.801.00);受伤后24h内TXA对卢页脑损伤相关死亡率的影响分析表明,24h内卢页脑损伤相关死亡风险RR为0.81(95%CI0.690.95),易U除重度TBI患者后，RR

11、为0.72(95%CI0.560.92),重度颅脑损伤患者无明显影响(RR=0.99,95%CI0.911.07)。因此，研究者认为伤后3h内应用TXA治疗可以减少与白页脑损伤相关的死亡风险，患者受伤后应尽快接受治疗。随后，Mahmood等基于CRASH-3预先研究计划进行的亚研究表明，TXA可以预防基线状态瞳孔有反应患者的颅内新发出血，降低头弱员伤死亡率。Wi11iams等基于CRASH-3的研究结果进行的成本-效益分析表明，对于轻、中度TBI患者而言,在英国使用TXA治疗获得每质量调整生命年的费用为4428英镑，巴基斯坦为24美元,参照各国相应的成本-效益阈值，在英国和巴基斯坦使用TXA具

12、有成本-效益的可能性分别为99%ffi98%0因此，尽管CRASH-3试验结果存在部分争议，但该试验提供了TXA早期治疗对轻、中度TBI有益的证据，而对重度TBI患者是否有益则不明确。2023年9月发表的一项针对中、重度TB1患者院前(伤后2h内)使用TXA的多中心随机对照试验对上述问题进行了进一步的探讨。该试验评估了院外TXA1g推注+院内TXAIg8h输注、院外TXA2g推注+院内安慰剂8h输注和院外安慰剂推注+院内安慰剂8h输注三种干预措施，将两种TXA治疗方案数据合并后统计结果表明，与安慰剂比较，应用TXA治疗对患者的28d死亡率、伤后6个月残疾评定量表评分及颅内血肿扩张差异均无统计学

13、意义，因而认为中、重度的TBI患者在伤后2h内院夕M吏用TXA并不能改善患者伤后6个月的神经预后。Ne1son等研究表明，对于中、重度TB1患者，TXA可减少26.1%的颅内IM中扩张，并改善患者神经学预后，但患者全因死亡率差异无统计学意义。Moja11a1等研究表明，TXA可以缩短患者的ICU停留时间，但并不能减少患者的颅内血肿扩张及死亡率。与CRASH-3研究比较，上述研究中所纳入的患者损伤更为严重，结果差异的原因可能与TXA对不同的严重程度和解剖损伤类型有着不同的影响有关，对于重度TB1患者TXA的抗纤溶作用对死亡率的影响可能远没有原发性损伤重要。重度TBI的患者由于原发性创伤较为严重,

14、与其他致命因素比较,TXA的治疗收益轻微，而应用TXA带来的相关风睑可能会导致患者进一步恶化。2023年12月发布的一项来自荷兰9个创伤中心2500名重度TB1患者院前使用TXA的研究表明，接受TXA治疗的患者30d死亡率明显高于未接受药物治疗的患者(37%vs30%,P=0.005),调整潜在的混杂因素后,孤立性重度TBI患者死亡率仍明显升高(OR=4.49,95%CI1.5712.87,P=0.005),因此认为孤立性重度TBI患者院前使用TXA与死亡率增加有关，在没有颅外出血的证据时应谨慎使用TXA0所以,对于轻、中度的TBI患者,在伤后早期(3h内)尽早使用TXA可能是有益的,而对于重

15、度TBI患者应该谨慎使用。TXA降低TBI患者死亡率的可能机制：颅内血M扩张可导致颅内压升高，引起疝甚至死亡，TXA作为一种赖氨酸的合成衍生物，通过阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点来抑制纤维蛋白溶解，降低伤后早期的纤溶水平，从而减轻卢页内血肿扩张。CRASH-3的嵌套研究表明，白页脑损伤死亡者经时间调整后的颅内出血量增长中位数为37m1h,而非颅脑损伤死亡者为11m1h0Ju1y等Meta分析表明，与静脉使用安慰剂的患者比较，应用TXA的患者死亡率(RR=0.92,95%QO.880.97,P=0.002)、血肿扩张率(RR=0.79,95%CI0.640.97fP=0.03)明显降低。此外，T

16、BI后的组织损伤和炎症介质的释放可引起内皮功能障碍，炎症介质的释放可进一步导致血管内皮细胞损伤和凝血因子消耗，炎症反应和交感肾上腺激活可上调细胞外分解酶导致多糖包被的脱落，这些过程作为TB1后脑出血和脑水肿发展的可能机制，共同促进了血脑屏障通透性的增加。AnderSon等研究表明，中、重度TBI患者早期应用TXA可降氐血浆内syndecan-1及血管生成素-2的升高，抑制蛋白酶介导的血管多糖包被降解,减轻内皮损伤。3 .TXA相关并发症癫痫：TXA结构与甘氨酸相似，可竞争幽P制大鼠皮层和脊髓神经元中的甘氨酸受体及皮层和延髓神经元中的Y-氨基丁酸受体，TXA对这两条通路的抑制均可引起兴奋性突触刺激的增加，导致癫痫发作。TXA在外科治疗中的广泛应用导致了癫痫发病率的增加，特别是在心脏手术后的早期，其累计发生率大约为2.7%o癫痫的发生率与TXA的使用剂量呈正相关,在心脏手术中TAX平均血药浓度