最新：铁蓄积与高尿酸血症和痛风的研究进展.docx

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1、最新：铁蓄积与高尿酸血症和痛风的研究进展高尿酸血症是由于瞟吟代谢紊乱或尿酸排泄障碍而引起的代谢异常。中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）将不论性别，非同日2次血尿酸水平超过420mo11定义为高尿酸血症。这是由于尿酸盐在血液中饱和度为420mo11o超过此值，尿酸盐可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，称之为痛风（gout）。2015年ACR与EU1AR痛风分类标准规定，满足下列情况即可诊断为痛风：至少一次外周关节和滑曩发作性肿胀、疼痛或压痛，有症状的关节和滑囊中存在单尿酸钠晶体（如在滑液中）或痛风石。根据病程，痛风可分为4期：无症状高尿酸血症期；痛风性关节炎急性发

2、作期；痛风性关节炎发作间歇期；慢性痛风性关节炎期。铁是人体必须的微量元素，广泛参与DNA合成、红细胞产生、线粒体生物合成等生命过程。正常情况下，人体铁元素调控主要包括吸收、利用、循环、储存、流失等五大环节，使机体铁元素处于一种动态平衡状态。但是由于某种因素，人体铁代谢调控失衡，则会导致人体铁缺乏或者铁蓄积。当身体缺乏铁元素时，会造成多种不适，甚至会导致包括缺铁性贫血在内的疾病。而机体内铁蓄积过多，会引起多种脏器损伤。近年来的一些研究发现，机体内铁的过多蓄积与高尿酸血症和痛风有密切联系，本研究从铁是高尿酸血症和痛风形成的危险因素之一、铁与人体炎症反应、铁蓄积影响高尿酸血症和痛风疾病的可能机制3个

3、方面，对铁蓄积与高尿酸血症和痛风的研究进展作一综述。1铁是高尿酸血症和痛风形成的危险因素之一近年来流行病学研究显示，高尿酸血症和痛风患病率具有明显上升和年轻化趋势。高尿酸血症和痛风是多系统受累的全身性疾病，血尿酸水平作为二者形成的关键因素，其水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物等多种因素影响。近年的流行病学研究表明，我国不同性别的高尿酸血症患病率存在较大的差别，其中男性为9.2%26.2%,女性为0.7%10.5%.同样的，男性痛风患病率为1.42%3.58%,女性为0.28%0.90%性别是高尿酸血症和痛风疾病的影响因素之一，然而前瞻性研究结果表明，绝经增加了痛风发病风险，绝经后妇女

4、的痛风发病风险与男性相当。除了雌激素缺乏之外，绝经后妇女体内铁含量增加可能是影响绝经后女性健康的一个风险因素。高尿酸血症和痛风是与生活方式相关的疾病，普遍认为与长期动物性高瞟吟饮食摄入密切相关。高尿酸血症和痛风的发病风险与红肉、海鲜、酒精、果糖的摄入量呈正相关；与乳制品、豆制品的摄入量呈负相关；高噫岭蔬菜与高尿酸血症无相关性，但与痛风呈负相关。机体中铁含量主要取决于食物中铁的摄入量，海鲜、红肉和动物内脏等富含高红素铁的食物的摄入是男性铁过量的主要危险因素。也有观点认为，与遗传因素相比，饮食对普通人群血尿酸水平的影响很小。而饮食对血尿酸影响很小更说明高瞟岭食物中的其他成方（比如铁）是潜在的高尿酸

5、血症和痛风诱发因素。血清铁蛋白是去铁蛋白和铁核心Fe3+形成的复合物，是判断机体铁水平的有效指标，研究发现血清铁蛋白水平与人体尿酸水平有着密切关系。机体铁超载会增加血清尿酸水平，从而增加高尿酸血症和痛风发作的风险。除了血清铁蛋白之外，转铁蛋白和血红蛋白水平与高尿酸血症发病风险也呈正相关。而一项对全基因组关联研究数据的孟德尔随机化分析表明，遗传性铁过载也可增加痛风发作风险。与之相对应的，在一项临床研究中，对痛风患者进行除铁治疗，使其维持近铁缺乏状态，在28个治疗期内，患者的痛风发作次数和严重程度均显著降低。所以有学者建议在痛风急性发作期使用血清铁蛋白作为监测炎症活动及疗效指标，从而帮助临床医师更

6、好地判断痛风炎症反应程度和指导临床治疗。2铁与人体炎症反应正常状态下，细胞内游离的自由铁离子水平处于一个动态平衡之中，这对细胞的生长发育等生命活动具有重要作用，非自由铁则以铁蛋白为主要存在形式储存在细胞内。当处于病理状态时，过量的游离铁离子通过芬顿反应，促进细胞内活性氧水平显著升高，介导氧化应激发生发展，还可通过激活氧化应激相关信号通路促使生成活性氧和活性氮基因的转录水平显著升高。活性氧损伤线粒体DNA,激活炎性小体，释放炎性因子，进一步加强免疫炎症反应。铁蓄积除了可以引发机体组织细胞氧化应激，还可以通过参与先天性免疫和获得性免疫影响机体炎症反应。铁与先天性免疫的关系主要体现在其对巨噬细胞的影

7、响。痛风急性发作时，巨噬细胞促进了痛风炎症反应的发生发展。铁稳态与巨噬细胞具有相互调控作用，其在巨噬细胞功能中起着关键作用。一方面，巨噬细胞处理从吞噬细胞中释放的大多数离子铁衰老和受损的红细胞，将这些铁返回循环或将细胞质铁隔离在铁蛋白中从而维持铁稳态。另一方面,铁的积累增加了TNF-磕达的产生，对促进M1巨噬细胞的极化具有显著影响。其次，巨噬细胞中的铁含量调节其细胞因子的产生。多个研究发现表明，巨噬细胞中的自由铁离子可以通过激活核苗酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nuc1eotide-bindingo1igomerizationdomain-1ikereceptorprotein3,N1RP3

8、)炎症小体调控细胞因子的产生和释放，从而介导一系列复杂的免疫调节作用。作为适应性免疫的两大主要细胞：T细胞和B细胞z铁稳态对二者功能具有一定影响作用。当机体铁稳态被破坏时，T细胞的数目和功能均会受到影响，其主要是因为T细胞的生长和成熟需要铁的参与；另一方面，铁过载可通过增加细胞内活性氧水平或表观遗传因素影响T细胞功能。铁与B细胞的相互关联主要体现在，B细胞的活化增加了转铁蛋白受体的表达，而铁是去甲基化酶功能所必需的，从而影响B细胞的增殖和功能。3铁蓄积影响高尿酸血症和痛风疾病的可能机制铁与高尿酸血症和痛风存在密切联系，铁蓄积会增加高尿酸血症和痛风的风险，而铁蓄积影响高尿酸血症和痛风疾病的机制可

9、能与尿酸和炎症有关。尿酸水平是高尿酸血症和痛风的重要诊断依据。人体内尿酸主要来源于体内自身代谢产生的瞟吟及食物中的瞟畛代谢，其中黄瞟吟氧化酶是主要的催化蛋白。铁对于尿酸的影响主要是两个方面，一是通过影响黄瞟吟氧化酶，从而影响尿酸生成；二是通过影响尿酸转运体(theATP-bindingcassettesubfami1yGmember2,ABCG2),从而影响尿酸排泄。有研究表明，过量的铁通过激活黄瞟吟氧化酶促进海马瞟吟降解，这可能诱导氧化应激，改变发育中的大脑的能量代谢。而铁螯合剂可通过抑制细胞内黄瞟岭氧化酶的合成和活性来降低细胞损伤。喂食不同水平膳食铁的大鼠肝脏和肠黏膜中检测到的黄瞟吟氧化酶

10、数量相似，但是其中的黄瞟岭氧化酶活性发生显著变化。缺铁饮食饲养的大鼠肺黄瞟吟氧化酶活性降低，补铁之后黄瞟岭氧化酶活性增加。尿酸是细胞外液中铁的主要螯合剂，向大鼠气管内注射铁盐或硅铁，显著增加了大鼠肺黄瞟岭氧化酶和支气管肺泡液中尿酸盐的浓度，这可能与铁介导的黄瞟岭氧化酶的表达和活性调控有关。黄瞟畛氧化酶作为尿酸生成的催化酶，活性与尿酸的生成直接相关。增加体内铁的含量，对黄瞟吟氧化酶具有激活作用，而通过使用铁螯合剂或者缺铁饮食的方式减少体内铁的含量，则能减弱黄瞟岭氧化酶的活性。TheATP-bindingcassettesubfami1yG,member2(ABCG2)属于三磷酸腺苗结合转运蛋白G

11、超家族成员，可调控尿酸在肠道部位排泄，Ristic等研究表明铁过载不仅增加了黄瞟吟氧化酶的活性，还可抑制肠道组织ABCG2表达。铁对先天免疫和获得性免疫均具有影响，因此铁蓄积对高尿酸血症和痛风的作用可能与此有关。Ghio等发现，尿酸盐晶体在生理PH下以氧化还原活性的形式与铁离子络合，在这一过程之后，存在剂量依赖性的氧化应激刺激，激活中性粒细胞和补体，随后导致促炎因子的合成和释放。用铁特异性螯合剂去铁胺除铁，完全阻止了这种反应，并减少了尿酸盐晶体诱导的大鼠体内足垫肿胀。李志等的研究证实在痛风急性发作期，血清铁蛋白升高患者的ESR及CRP高于血清铁蛋白正常患者，患者经过治疗后,血清铁蛋白与ESR及

12、CRP均较治疗前下降，这表明了血清铁蛋白可作为痛风疾病活动和抗炎疗效监测的有效指标。尿酸钠晶体诱导的炎症在急性痛风发作中起重要作用，涉及花生四烯酸及其代谢物的急性释放。5-脂氧合酶(5-1ipoxygenase,5-1OX）是一种在免疫细胞中表达的非血红素型含铁双加氧酶，催化白三烯生物合成的两个起始步骤。巨噬细胞内铁水平的升高增加了5-10X与核膜的结合能力,激活了5-10X的生物活性，从而导致急性痛风患者体内白三爆B4升高，加剧了尿酸钠晶体诱导的炎症。这些研究进一步支持了铁在痛风炎症中的作用。综上所述，铁是高尿酸血症和痛风患病风险因素之一，铁蓄积导致高尿酸血症和痛风发生、发展的可能机制主要包括：铁过载引起的黄瞟吟氧化酶激活和ABCG2表达抑制，导致尿酸生成增加，排泄减少。组织细胞内过量铁蓄积破坏了胞内为核心的平衡体系，导致脂质过氧化物堆积，进而影响免疫细胞功能和促炎因子释放增加，由于痛风患者处于一种慢性炎性状态，炎症因子将影响机体铁稳态，诱导铁在机体中的累积，形成恶性循环。