最新:二肽基肽酶4抑制剂作用于肺缺血再灌注损伤的研究进展(全文).docx
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1、最新:二肽基肽酶4抑制剂作用于肺缺血再灌注损伤的研究进展(全文)肺缺血再灌注损伤(1IRI)是肺移植、体外循环术后常见并发症,是影响移植成功率的重要因素,但其具体发病机制目前尚未被完全阐明。寻找防治1IRI的靶点和药物,对提高边缘性供肺利用率和肺移植患者的远期生存率具有重要的临床意义。二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂是一类口服降糖药,既往研究显示DPP4抑制剂具有多种药理活性,包括抗炎、抗纤维化、免疫调节等多种胰腺外功能。最近的研究显示DPP4抑制剂可能通过抑制炎症反应、;咸轻氧化应激、调控血糖水平和激活自噬等多种机制减轻1IRIo本文就DPP4抑制剂在1IRI中的临床及临床前应用和作用机制进行
2、综述。肺移植是终末期肺疾病的唯一治疗手段,影响肺移植的预后因素包括原发性移植物功能障碍(primarygraftdysfunction,PGD)、排斥反应、感染、手术并发症、恶性肿瘤和慢性肺同种异体移植功能障碍等,而PGD是早期死亡最常见原因之一ci,导致PGD的源头就是肺缺血再灌注损伤(IUngischemia-reperfusioninjuryz1IRI)o1IRI是指肺组织在缺血基础上再恢复血液灌注时损伤加重的临床征象,常见于肺移植、体外循环、心脏骤停后心、肺、脑复苏等情况。二肽基肽酶4(dipeptidy1peptidase4,DPP4)抑制剂是一类口服抗糖尿病药物,通过抑制肠促胰岛素
3、肽的降解来治疗2型糖尿病2,近来研究发现DPP4抑制剂功能远超出血糖控制,在癌症、HIV、自身免疫病及各种实体器官缺血再灌注损伤中的均具有潜在作用。一、DPP4抑制剂概述DPP4是一种跨膜糖蛋白,相对分子质量为220000240000,最初被称为T细胞表面标记分化簇26(CD26),广泛表达于不同器官以及各种细胞类型的表面。同时DPP4作为一种多效酶具有灭活多种肽类激素的能力,DPP4抑制的靶点包括胰高糖素样肽(g1ucagon-1ikepeptide-1,G1P-I)、脑利钠肽、肽YYs基质细胞衍生因子-Ia(stroma1ce11-derivedfactor-1a1pha,SDF-Ia)、
4、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和P物质131。人体血糖调控中G1P-I和葡萄糖依赖性促胰岛素肽参与维持葡萄糖稳态,但人体自身产生的G1P-I极易被体内DPP4降解,其血浆半衰期不足2min,因此DPP4抑制剂可显著延长天然G1P-I的作用,第一个DPP4抑制剂西格列汀,于2006年被美国食品药品监督管理局批准用于成人T2型糖尿病【2DPP4参与促炎分子、趋化因子、细胞因子等的生成,DPP4抑制剂可以抑制T细胞的增殖分化调节免疫4以及炎症因子的产生,可能成为众多疾病的潜在治疗靶点。DPP4抑制剂在1IRI中潜在治疗靶点如图1所示。图1DPP4抑制剂在1IRI中潜在治疗靶点二、DPP4抑制剂在
5、1IRI中的调控机制1DPP4抑制剂影响氧化应激UR1损伤期间活性氧reactiveoxygenspecies,ROS)水平的暴发诱导线粒体通透性转换孔的打开,导致三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP)裂解和线粒体肿胀,从而导致凋亡途径激活和细胞死亡,并且ROS通过激活肺泡巨噬细胞来介导炎症反应,并刺激释放促炎细胞因子5。缺氧阶段,细胞供能方式糖酵解会替代正常的氧化磷酸化,ATP在缺氧过程中降解为二磷酸腺首(adenosinediphosphate,ADP)、单磷酸腺昔(Adenosinemonophosphate,AMP)、腺甘、肌苗和次黄瞟吟。再灌注阶段,通过向黄
6、瞟岭脱氢酶和黄瞟岭氧化酶提供氧气将次黄瞟岭转化为黄噫岭,H2O2和ROSoROS通过转录因子(例如NF-B)对激活炎症反应或与一氧化氮反应形成二次活性氮物质,如硝基阳离子(No+)、硝基阴离子(NO-)和过氧亚硝基阴离子(ONOo-)加重细胞损伤。超氧化物通过阴离子通道的孔穿过膜,导致一氧化氮降解、过氧亚硝酸盐形成和蛋白质酪氨酸硝化,还减少乌头酸酶内的铁并使细胞内细胞器碱化,出。2通过膜氧化半胱氨酸,使酪氨酸磷酸酶和丝氨酸-苏氨酸磷酸酶钙调神经磷酸酶失活,与过氧化物酶反应,引起细胞毒性6】。DPP4抑制剂的靶点G1P-I可通过环磷酸腺昔(cyc1icadenosinemonophosphate
7、,cAMP)-蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)途径影响NADPH氧化酶或通过鸟苜5三磷酸环水解酶1/一氧化氮合酶信号通路来减少ROS的产生7。Guo等【8研究发现DPP4抑制剂沙格列汀在1PS诱导的小鼠急性肺损伤模型中通过调节Nrf-2/H0-1和NF-KB通路降彳氐了ROS.丙二醛、髓过氧化物酶的水平,并增加了超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平。DPP4抑制剂作用于其靶点抑制1IRI中ROS的生成,缓解缺氧及再灌注阶段对肺组织造成的损伤。2.DPP4抑制剂调节炎症反应:缺血后组织中NoX衍生的ROS可能导致炎症细胞积聚,ROS过量产生可以激活N1RP3炎性小体19】,此外细胞
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