双特异性抗体之T细胞结合器.docx
《双特异性抗体之T细胞结合器.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《双特异性抗体之T细胞结合器.docx(9页珍藏版)》请在第一文库网上搜索。
1、双特异性抗体之T细胞结合器迄今为止,与传统的抗癌治疗策略相比,免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法,其中,单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力,已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而,由于肿瘤复杂的疾病发病机制,针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此,针对多个靶点的双特异性抗体应运而生,它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。由于能够同时针对肿瘤细胞或肿瘤微环境(TME)中的两个表位,bsAbs逐渐成为下一代治疗性抗体的一个重要和富有前景的组成部分。目前正在开发的大多数bsAbs被设计成T细胞结合器,通过将免疫细胞,特别是细胞毒性T细胞,与肿瘤细胞紧密相连,从而形
2、成一个人工免疫接触,最终导致靶向肿瘤细胞的选择性攻击和裂解。目前,许多临床前和临床试验正在进行中,肿瘤免疫治疗进入了双抗时代。bsAb的发展史BsAbs最初的概念是由A1fredNisonof在20世纪60年代首次提出的。他将两个不同的抗原结合位点结合在一个分子中,并从抗牛Y球蛋白和抗卵清蛋白单价片段的混合物中获得了一个具有双重特异性的F(d)2分子。1975年,Koh1er和Mi1stein发明了杂交瘤技术,最终解决了生产单克隆抗体的问题,开启了单克隆抗体治疗的新时代。1983年,Mi1stein和Cue11o开创了quadroma技术,该技术基于分泌AbS混合物的两种不同杂交瘤细胞系的体细
3、胞融合,包括具有双重特异性的鼠IgG形式的bsAbo然而,bsAb的低产率以及难以从密切相关的错配副产物中纯化所需的Ab是一个重大问题。1988年,JanIeSHuston和他的同事发明了单链抗体片段(scFv),它最大限度地减少了复性问题,例如不正确的结构域配对或聚集。1996年,GenenteCh的科学家们利用重组DNA技术发明了knob-into-ho1e技术,克服了QUadrome技术的局限性。通过在人类IgG的CH3结构域之间的界面突变选定的氨基酸,可以减少IgG重链的错配。这种技术利用更有利的蛋白质相互作用,最终可以形成高达90%的正确双特异性重链配对。随后,随着抗体工程和生物学的
4、进展,bsAb的不同概念和结构正在不断演变。目前,许多bsAb已被开发为治疗实体癌和血液癌的药物。截至2023年12月,3种类型的bsAb已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于诊所治疗癌症。bsAb的模式抗体由四条多肽链组成,分子量较大的两条链称为重链(H链),而分子量较小的两条链称为轻链(1链)。在单抗中,两条H链和两条1链的氨基酸组成完全相同,而双特异性抗体的开发是通过共表达两条不同的H链和两条不同的1链。从10种可能的H212重组混合物中获得功能性双特异性抗体是双特异性抗体开发的最初挑战之一,这通常称为链相关问题。在过去几十年里,研究者们已经开发了许多策略,以解决这一问题。由这些策略
5、诱导的不同设计特征或功能特性可用于所产生的双特异性抗体模式的分类。基于片段的模式(FragnIent-basedformats)基于片段的双特异性抗体简单地将多个抗体片段结合在一个分子中,不含FC区域(fragmentcrysta11izab1e,可结晶片段,与抗原结合片段Fab相对),避免了链相关问题,优势是产量高、成本低;缺点是半衰期相对较短。此外,基于片段的双特异性抗体可能会出现稳定性和聚合问题。对称模式(Symmetricformats)对称模式的双特异性抗体保留了Fc区域,更接近于天然抗体,但在大小和结构上有所不同。这些差异可能对与天然抗体相关的有利特性(如稳定性和溶解度)产生负面影
6、响,从而可能损害这些双特异性抗体的理化和/或药代动力学特性。不对称模式(ASymnIetriCformats)大多数不对称模式的双特异性抗体与天然抗体非常相似,被认为具有最低免疫原性的潜力。不过,解决链相关问题可能涉及到的复杂工程可能会抵消一些不对称模式双特异性抗体的这一优势。bsAb的作用机制根据其功能机制,BSAb可分为4类:结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAbo其中,T细胞接合器是临床研究中应用最广泛的形式,已被证明能诱导肿瘤特异性免疫细胞激活。结合同一抗原的两个表位人们已经开发了同时针对同一靶抗原内2个不同表位的双副表位抗体。例如,靶向癌胚抗原(
7、CEA)或VEGF2的bsAb被开发用于治疗癌症。人们还开发了几种bsAb来中和病毒抗原,例如,针对HBV表面抗原和HIV-I包膜蛋白的bsAb显示出针对同源抗原的中和活性。细胞接合器细胞接合器连接两种不同类型的细胞,主要是肿瘤细胞和T/NK细胞,以诱导肿瘤细胞溶解。细胞接合器由TAA靶向部分和效应细胞识别部分组成,并进一步分为T细胞接受器和NK细胞接受器。T细胞接合器利用TAA和TCR成分(主要是CD3),它们连接肿瘤细胞和T细胞,绕过TCR-MHC-相互作用。因此,无论抗原特异性如何,T细胞结合器都会触发T细胞活化,产生包括穿孔素和颗粒酶在内的细胞毒性分子,以杀伤肿瘤细胞。BiTE是T细胞
8、结合器的一种形式,通过靶向TAA和CD3的单链抗体将肿瘤细胞和T细胞结合,用于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。靶向CD19和CD3的b1inatumomab是临床上典型的BiTE,2014年,b1inatumomab成为第一个被FDA批准的BSAb,用于治疗A11患者,在随后的几年里,b1inatumomab的治疗范围进一步拓宽,2018年,FDA批准其用于首次或第二次完全缓解后MRD20.1%的pre-BA11患者群体的治疗。目前,超过60例BiTE形式的双抗正在进行I期临床试验。NK细胞接合器将CD16A+NK细胞重定向至肿瘤细胞,诱导NK细胞活化。与BiTE相比,NK细胞接受者表现出较少的不良
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 特异性 抗体 细胞 结合