儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则.docx

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1、附件儿童抗肿瘤给物临床研发技术指导原则2023年3月目录一、背景1二、儿童抗肿瘤药物临床研发的总体考虑2（一）将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计划.3（二）保护患儿权益，避免不必要的研究3（三）根据年龄和疾病阶段逐步推进研发5（四）在成人患者中观察到风险可控且具备抗肿瘤活性的剂量6三、儿童抗肿瘤药物临床研发路径6（一）成人儿童共患肿瘤7（二）儿童特有肿瘤10四、需特殊关注的问题12（一）对安全性的特殊考虑12（二）关注剂量选择及其合理性13（三）关注分子靶向药物儿童适应症的开发13（四）关注生物标志物的应用14（五）儿童抗肿瘤药物的联合用药14（六）适时开发儿童剂型16一、背景儿童肿瘤与成

2、人肿瘤在发病机制、组织来源、驱动基因改变等方面存在较大差异，并最终导致儿童肿瘤的疾病类型、症状、治疗方案等与成人不同。由于这些差异的存在，使得我们更有必要开发适用于儿童肿瘤患者的抗肿瘤药物。与成人抗肿瘤药物的研发热度相比，儿童抗肿瘤药的研发明显不足，儿童肿瘤治疗领域存在更为迫切的临床需求。儿童抗肿瘤药物研发需要兼顾患儿的身心健康以及未来生长发育的考虑。在儿童抗肿瘤药物研发的实际工作中，存在临床研究难度大、研发周期长等问题；相较于成人，儿童临床试验挑战也更多：受试者招募入组困难；目标适应症人群基数小；受试者依从性差；临床方案设计难度更大；儿童认知能力受到年龄限制，临床试验知情同意过程困难；这些研

3、发中的难点加剧了儿童抗肿瘤药物的严重匮乏。本指导原则即旨在为儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议。儿童抗肿瘤药物研发，首先需符合儿童药物研发的一般规律，同时还需体现对于恶性肿瘤这种危及生命的严重疾病的特殊考虑，符合抗肿瘤药物研发的一般原则。在本指导原则中，“儿童肿瘤”定义为发生在18岁以下患儿中的肿瘤；如无特指，在本指导原则中，儿童人群指的是年龄在18岁以下的青少年及年龄低于青少年的小年龄段儿童（包括早产新生儿、足月新生儿、婴幼儿、儿童）。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请

4、同时参考药物临床试验质量管理规范(goodc1inica1practice,GCP)、人用药品技术要求国际协调理事会(IrIternationaICounci1forHarmonisationofTechnica1RequirementsforPharmaceutica1sforHumanUSe,ICH)和其他国内已发布的相关指导原则。二、儿童抗肿瘤药物临床研发的总体考虑儿童抗肿瘤药研发首先应遵循儿童药物研发的一般原则叫同时儿童抗肿瘤药物相较于其他儿童疾病治疗药物有其特殊性：一方面，肿瘤作为一种危及生命的严重疾病，对于肿瘤患者，特别是对于当前缺乏有效治疗手段的儿童恶性肿瘤患者，急需有效治疗。另

5、一方面，参与临床试验，是一种获得潜在有效治疗的重要方式，儿童抗肿瘤药物临床试验的开展时机，可能需要比其他儿童用药更为积极。因此，儿童抗肿瘤药物在制定临床研发计划时，总体有以下考虑： 将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计划； 保护患儿权益，避免在儿童受试者中开展不必要的研究； 一般情况下，遵循儿童药物研发的普遍规律，按成人-青少年.小年龄段儿童的年龄顺序，逐步推进研发；一般情况下，遵循抗肿瘤药物研发的普遍规律，按末线/难治复发前线/初治的疾病阶段，逐步推进研发；一般情况下，以在成人患者中观察到风险可控且具备抗肿瘤活性的剂量为启动儿童人群研究的前提。（一）将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计划

6、药物临床研发是一项系统而连续的工程，其中各个环节都需要有计划、有序地推进，因此临床开发计划至关重要。抗肿瘤药物的儿童适应症开发，也是药物开发的一个重要部分，而不是成人抗肿瘤药物开发的“附属品”，但同时儿童适应症的开发往往又需要以成人受试者中获得的临床数据为支持，因此鼓励将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计戈IJ（CIiniCa1deve1opmentp1an,CDP）,根据儿童肿瘤患者的临床需求，结合拟开发的儿童肿瘤的临床特点，科学、合理、有序地制定抗肿瘤药物儿童适应症的开发计划。根据CDP适时开展儿童人群临床试验，将有助于改善儿童抗肿瘤药物开发的滞后性。对于儿童肿瘤潜在的有效药物，例如靶向

7、治疗药物，鼓励进行早期评估和开发，加快其儿童适应症的开发。（二）保护患儿权益，避免不必要的研究与成人临床试验相比，儿童人群临床试验在伦理学考虑、知情同意、筛选与入组操作和评价方法等诸多方面更具挑战,在儿童人群中开展大规模的临床试验难度更大。因此，充分利用在成人人群中获得的临床研究数据，并采用新的研究方法（例如应用模型和模拟等方法），可以最大程度减少在儿童人群中不必要的重复研究，同时还有助于将有限的儿科临床试验资源合理安排在关键的研究环节。（1）成人数据外推儿童抗肿瘤药物研发中，可借鉴的数据通常来自于成人人群的临床研究中产生的药代动力学、药效学、疗效及安全性数据。当目标适应症的疾病进程和治疗反应

8、在成人和儿童人群间相似或在不同年龄段的儿童人群间相似、已有数据说明药物在体内暴露.效应关系明确、药物（或活性代谢物）浓度可测定并且可预测临床治疗反应时，可基于已有的成人研究数据外推至儿童人群，或基于已有年龄段的儿童人群研究数据外推至其他年龄段儿童人群。通过数据外推，可减少或豁免部分儿童临床试验，或优化儿童人群临床试验。成人数据是否可外推至儿童，应从以下3个方面进行评估： 疾病相似性； 药物药理学相似性； 治疗反应的相似性。对于成人外推儿童的具体考虑，参考儿科人群药物临床试验技术指导原则、儿科用药临床药理学研究技术指导原则图、成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则和ICHEUA中的相关要求。（

9、2）充分利用定量药理学工具在儿童抗肿瘤药物的临床研发过程中，鼓励充分利用定量药理学工具，如模型引导的药物研发，基于已有的信息，进行推算或模型模拟，先推测能够达到与成人暴露相似的剂量，而后开展研究。定量药理学建模的方式也适用于利用大年龄段儿童人群的药物临床试验数据向低年龄儿童人群的外推，对不同年龄段的儿童患者用法用量的调整提供支持，优化儿童人群的用药剂量。（三）根据年龄和疾病阶段逐步推进研发儿童是一个生长发育处于动态变化的群体，解剖、生理结构和脏器功能等与成人差异较大，不同年龄阶段（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）有不同的解剖学和生理学特点。儿童抗肿瘤药物的临床试验，原则上应遵循儿童药物研

10、发的一般规律，在获得成人的数据之后开展儿科人群的研究，按照青少年、小年龄段儿童的顺序逐步进行。对于儿童人群年龄的划分，可依据IeHE1I2中对年龄分层的建议。某些儿童肿瘤可能主要集中在特定的年龄段，或以特定的年龄段为主，此时则可基于前期获得的临床试验数据，尽快、迅速地过渡到目标人群。与在成人适应症中的研发相同，抗肿瘤药物在儿童人群的研发，一般也需遵循从末线/难治复发-前线/初治的顺序，逐步推进研发。在已有成人末线和前线适应症研发数据的基础上，抗肿瘤药物在儿童人群的研发中，末线/难治复发-前线/初治的研发可同步展开。（四）在成人患者中观察到风险可控且具备抗肿瘤活性的剂量儿童药物临床试验“试错”的

11、可接受程度往往更低，因此在启动儿童人群临床试验时，通常只有在对其临床获益有充分预期的情况下，让儿童患者暴露于试验药物的风险才可被接受。因此对于儿童成人共患肿瘤，建议在成人患者中观察到风险可控且具备抗肿瘤活性的剂量时，再启动儿童人群临床试验。出于对肿瘤患儿的保护和伦理学考虑，在临床试验中，除考虑安全性风险以外，还应最大程度地降低肿瘤患儿的无效暴露：对于当前无有效治疗手段的肿瘤，试验药物是潜在的治疗手段，避免无效暴露可以使试验药物疗效不确定的潜在风险低于临床无治疗等待所带来的不利结局；对于当前有治疗药物的肿瘤，试验药物在儿童临床试验拟采用剂量水平的疗效预期，应至少不低于当前治疗药物。三、儿童抗肿瘤

12、药物临床研发路径根据当前对疾病发病特点的认知，儿童抗肿瘤药研发可以基于是否为成人儿童共患肿瘤，分为“成人儿童共患肿瘤”和“儿童特有肿瘤”等两种情形进行考虑。（一）成人儿童共患肿瘤1 .研发计划成人儿童共患肿瘤指的是基于当前认知，认为在成人与儿童中均可能发生的肿瘤，包括在成人和儿童中发生率相近，以成人患者为主、儿童中发生相对较少（如慢性髓细胞白血病），或以儿童患者为主、成人中发生相对较少（如急性淋巴细胞白血病）等情形。儿童人群年龄跨度大，生长发育至成人是一个连续的过程，通常年龄越大，疾病特征越接近于成人，因此可根据目标适应症的年龄分布特点，在符合儿童抗肿瘤药物研发的一般原则下，合理制定研发计划。

13、对于成人儿童共患肿瘤，一般考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后，例如II期结束或完成概念验证（proofofConC印3POC）研究后，开展儿童人群临床试验;考虑到危重疾病，特别是一些进展快、死亡率高、生存期短的肿瘤，当在成人临床试验中观察到初步的疗效信号时，则可考虑先从青少年人群（例如12岁-V18岁）中开展研究，从成人探索过的安全剂量中，选择观察到肿瘤应答的、更安全的活性剂量，作为青少年人群剂量探索研究的起始剂量依据；在青少年人群中完成剂量探索或概念验证后，可进一步推至小年龄段儿童人群进行剂量探索。在明确青少年人群的推荐剂量后，鼓励在成人人群的关键研究中，纳入青少年人群，并尽

14、可能减少儿童适应症开发的迟滞。如关键研究中未能纳入儿童人群，则通常需要在儿童人群中开展独立的关键研究。关键研究可参考在成人人群的临床试验进行设计。在最终申请上市时，成人临床试验数据也可作为申请儿童人群适应症的支持性数据。对于成人儿童共患肿瘤的情形，研发路径可参考图Io图1成人儿童共患肿瘤的抗肿瘤药物研发路径2 .鼓励青少年人群与成人同步研发儿童肿瘤通常与成人不同。然而，在青少年患者中发现的一些肿瘤如软组织肉瘤、骨肉瘤、中枢神经系统肿瘤、白血病和淋巴瘤以及黑色素瘤在组织学和生物学行为上与成人相似。但受到年龄的限制，这些青少年患者往往因为不符合入选标准而无法参加成人肿瘤临床试验，导致药物在儿童人群

15、的研发和批准滞后。青少年患者可能会因此而无法及时获得潜在有效的治疗药物。当所研究的肿瘤的组织学和生物学行为在成人和青少年患者中相同，或药物的分子靶点与肿瘤的发生发展机制相关时，鼓励在各药物研发阶段，在成人临床试验中纳入青少年患者：(1)探索性研究阶段：在获得初步的成人药代动力学和安全性数据，并观察到有效性信号后，可考虑纳入青少年患者。申请人可与监管机构进行沟通交流，结合所开发的适应症，讨论所获得的成人数据是否可以支持在探索性研究中纳入青少年患者。在早期研究阶段入组的青少年患者，原则上应为经充分治疗后，已无治疗可选择的患者。(2)关键研究阶段：鼓励在关键研究中，同步纳入青少年患者。当关键研究中纳入的青少年患者数据可支持其安全、有效及有利的获益风险时，可考虑与成人患者同步批准。3 .关键研究设计对成人儿童共患肿瘤情形的关键研究设计有以下建议：(1)当计划开展关键研究时，鼓励将青少年患者纳入相关的成人肿瘤临床试验。(2)当药物已获批相同肿瘤的成人适应症，或在相同肿瘤的成人受试者中已完成、或正在开展关键性临床试验，且在儿童受试者中已经获得明确推荐剂量后，可在儿童受试者中，开展简化的小规模验证性临床试验，如为使得儿童受试者尽可能接受更优的治疗（或潜在的更优治疗），临床试验可考虑采用单臂设计；或可考虑有依据地选择药效学指标或替代终点，作为临床试验终点。（3）当