MLL（KMT2A）基因检测和应用.docx

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1、M11(KMT2A)基因检测和应用儿童M11基因重排相关白血病是由于M11基因重排突变所导致的白血病，该病是儿童常见的血液系统恶性肿瘤之一，具有独特的临床和生物学特点；约66%的M11基因重排相关白血病患者表现为A11,31%表现为AM1,其中73%M11基因阳性的A11患者年龄V1岁，其5年无事件生存率为47%,总体生存率为55%,远低于目前儿童A11的存活率。M11基因位于染色体11q23,编码分子量约为500KD的核蛋白，M11基因常见的重排形式是染色体易位，超98%的染色体断裂点位于外显子8和13之间的长度为8.3KB,其具有多个拓扑异构酶H切割位点及核基质附着区域，干扰正常基因表达，

2、可导致染色体重排，通过M11-N易位伙伴基因(TPG)C末端结构域易位融合，形成融合基因，M11融合蛋白的形成导致HoXa9和MeiS1基因过度表达，使未成熟造血祖细胞过度增殖，从而诱导白血病的发生。迄今为止，共135中M11基因重排已被发现，其中94中TPG已经在分子水平上鉴定；法兰克福白血病诊断中心对2345例M11基因重排相关白血病患者统计结果分析显示，M11基因重排相关白血病婴儿876例,最常见的5种TPG为M11/AF4(40%)、M11/AF9(18%)、M11/EN1(18%)、M11/10(8%)、M11/E11(3%)。随着传统化疗技术的日趋成熟，大部分M11基因重排相关白血

3、病患者通过化疗能够得到完全缓解，但高复发率和强化疗不良反应始终限制该类患儿的生存率，据统计90%的化疗患儿经传统化疗能进入缓解期，但50%-60%的患儿在缓解后6-9个月会出现疾病复发，通过增加化疗强度虽然可以降低，M11基因重排相关白血病患儿的复发率，但治疗相关感染为主的并发症所致的病死率相应提高。核型结果:46,XX,t（4;）（q21q23）融合基因：M11-AF4在50-70%的婴幼儿A11和将近5%的小儿和成人A11病例中有M11/AF4融合基因。t（4,11）（q21；q23）与前B-A11（CD79A+,CD19+,CD1O-,CD24-）相关，同时与粒系分化抗原CD16和CD6

4、5以及NG2抗原共表达。M11/AF4融合基因在所有t（4；11）移位的病例中存在，也存在于相当一部分细胞遗传学没有检测到t（4；11）移位的病例中。在婴幼儿A11中M11/AF4融合基因被认为是预后不良的标志。在成人A11中也是一个不良的标志，但对于成人A11,该融合基因的存在似乎能增强高剂量的Ara-C的疗效。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。核型结果：46,XY,t（9;I1）（P22；q23）融合基因：M11-AF9t（9；11）（p22；q23）易位主要发生在AM1中，是AM1中t（11q23）最常见的易位形式。M11-AF9的病人的预后较差核型结果:46.XY,t（

5、10；11）（p12；q23）融合基因：M11/AF10M11/AF1O与AM1相关,染色体上表现为t（10；ID（PI2；q23）的易位，主要见于AM1-M5型患者，儿童多见，80%的患者小于3岁。M11/AF10阳性的患者的预后差核型结果：46,XY,t（11；19）（q23；p13）,add（14）（q32）融合基因：M11/EN1、M11/E11（备注:染色体核型分析t（J9）（q23；p13）易位,不能明确易位形成融合基因时M11/EN1、M11/E11,只能通过分子实验确认）t（11；19）（q23；p13.3）易位可见于A11,AM1-M4,M5,M1,M20以小于1岁的婴儿多见

6、，中位生存期为17.6月。易位导致M11-EN1融合基因形成。预后尚无确切说明，与年龄，免疫表型相关。t（11；19）（q23；p13.1）占11q23异常的3.8%,为AM1特征性异常，年龄以成人为主。白细胞20X109/1,FAB分型M4或M5,免疫表型为CD13CD33,CD14CD15,CD11,H1A-DR表达阳性。易位导致M11-E11融合基因形成。预后不良，2年无病生存率50%。FISH检测：F1SH检测只能M11基因重排，不能确定融合基因异常11q23M11重排骨髓染色体核型分析分子融合基因荧光原位杂交（FISH）急性粒细胞白血病（AM1）KMT2A（M11）位于11q23,此区域为常见的染色体异常区域，包括易位插入及缺失；在AM1中单纯KMT2A重排提示预后中等。急性淋巴细胞白血病（A11）KMT2A基因异常见于M1及11中，在儿童B-A11中发生率高达85%,也可见于淋巴瘤；预后差，治疗失败风险高；是预后最差的A11的标志。