ICH M3的问与答.docx

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1、M3(R2)Q&As(R2)Questions&Answers:GuidanceonNon-C1inica1SafetyStudiesfortheConductofHumanC1inica1Tria1sandMarketingAuthorizationforPharmaceutica1sM3的问与答Step52012/3/51. 目录毒性试验的限定剂量代谢物毒性的可逆性联合用药的毒性试验安全药理学探索性临床试验生殖毒性幼年动物试验1.毒性试验的限定剂量根据其计算方法请给出50倍临床暴露界限的定义，以及它与预期治疗量时的临床暴露或I期试验中达到的最大暴露量是否相关？（2011年6月）通常，应该采

2、用动物在最高试验剂量和人体在预期治疗暴露时的组/队列平均曲线下面积（AUC）来计算暴露界限。在一些特殊情况下，根据对化合物分类的以往识识，基于CmaX来计算暴露限度（例如，如果怀疑药物可引起癫痈发作时）也是合适的。采用50倍的方法,毒性试验中选择的高剂量应当达到II和IH期试验最高拟用剂量下预期临床暴露的50倍暴露;参见美国IH期试验的例外情况ICHU3（R2）的第15部分以及对问题2和问题3的回答。普遍认为I期临床试验中通常会超过治疗暴露量，采用更小的界限是合适的（例如，参见问题2和问题3的回答）。当采用50倍暴露法且在啮齿类和非啮齿类动物毒性试验中未见不良结果时，如果临床剂量递增至己协商同

3、意的限度（动物试验中最高剂量所达到暴露量的1/50）且在人体中未见不良结果，有可能进一步递增临床剂量吗？（2011年6月）在这种情况下，如果临床剂量己递增至动物试验中最大暴露量的1/50,且志愿者/患者未出现与治疗有关的不良反应，短期临床试验（如14天）可将临床剂量进一步谨慎递增至动物试验中最大暴露量的1/10,或增至人体产生不良反应，选择两者中的先出现者。这种做法是合理的，因为探索性试验方法4目的不是评价最大耐受剂量（MTD）支持以不超过未见不良反应剂量水平（NOAE1）的暴露量的1/10给药14天，该剂量与毒性试验所确定的首次人用剂量相同。当采用50倍暴露法选择毒性试验剂量，且至少在一项毒

4、性试验中出现不良结果，但该不良结果并非剂量限制性时，临床暴露的限度是什么？（2011年6月）可以根据毒性试验确定的不良结果的NOAE1递增临床试验的给药剂量。在这种情况下，临床剂量不应受到50倍界限的限制，但应以标准风险评估法如结果是否可逆和（或）可监测、适应症的严重程度、临床试验中的不良反应，等等为基础。请注意美国In期试验的例外情况ICHM3（R2）第15部分50倍的暴露限度只适用于小分子吗？（2011年6月）是，50倍的暴露限度只适用于小分子。如ICHM3（R2）的范围部分所述，该指导原则只适用于生物制品的支持临床试验的非临床试验的时间安排方面。生物制品非临床试验的高剂量选择与小分子不同

5、参见ICHS6（R1）O9.对最大可行剂量（MFD）进行论证时，申办者对MFD合理性的证明应该进行到何种程度？（2011年6月）MFD应该是毒性试验中努力达到最大暴露的剂量，而不是最大的给药剂量。但是，制剂的可给药体积应该以试验种属的解剖学和生理学特点和制剂的特性为基础，且可影响MFD.此外，制剂的化学及物理稳定性是其适用于毒性试验的重要标准，并且可限制用于确定MFD的溶媒选择。溶解度限制可能会限制某些给药途径的剂量，如静脉内给药。通常认为溶解度限制不足以证明其他一些给药途径采用MFD的合理性，如吸入或口服给药。对动物给药前，应研究受试物多种制剂的特征，包括多方面特性（如，水J险和非水性，以及

6、不同粘度）。应该在动物中评价最有前景的制剂（通常为三种），以确定哪种可产生最大暴露量。应使用科学文献中的经典溶媒，或根据经验（申办者或监管机构的信息）来选择溶媒，以提供在使用条件下不会引起明显毒性的信心。如果在任何种属中都未确定剂量限制性毒性，且III期试验前在每个种属中只进行了一项非临床毒性试验，应如何处理?（参考:对美国In期试验的建议）（2011年6月）无论药物开发模式的时间及复杂程度如何，关于一般毒性试验的高剂量选择的指导原则均适用。依据支持美国HI期试验的建议ICHM3（R2）第1.5部分,为努力确定毒性，应对达到MTD,UFD或限定剂量的剂量进行评价。高剂量选择和临床AUC的50倍

7、界限的指导原则适用于口服以外的其他途径（如皮下或吸入给药）吗？（2011年6月）对于任何拟用于提供全身暴露（包括透皮给药）的药物来说，50倍法均适用。对于拟产生局部作用的局部用药，局部毒性试验中的高剂量通常应以MFD或MTD为基础，而且可能无法达到临床上所达到的局部高浓度或全身高暴露。这种情况下，50倍全身暴露界限不具有相关性。对于拟起全身性作用的吸入药物，吸入毒性试验中的高剂量产生的AUC值应高于或等于临床全身暴露量的50倍，以及超过计算得到的肺部沉积量的10倍界限。对于计划作用于肺局部的吸入药物,其高剂量所达到的肺部计算沉积量应可达到计算得到的临床肺部沉积量的50倍，并且达到人体临床剂量所

8、达到AUC之上的10倍界限。50倍界限是否适用于幼年动物试验?50倍界限是否可以用于生殖毒性试验的最高剂量的选择吗？（2011年6月）依赖于暴露界限以限制最高剂量的相似原则应适用于一些其他类型的毒J险试验,如预期不会出现毒性的幼年动物毒性试验。尚未在生殖毒性试验中应用50倍界限来选择最高剂量；但是，现行ICH指导原则阐述，高剂量组母体动物预期可诱导最小毒性，虽然其他因素也可能限制该剂量参见ICHS5（R2）.17.如果非临床试验的最高剂量是第15部分中所描述的限定剂量（如IOOOmg/kg或2000mgkg）或MFD,且在此剂量上未观察到毒性，那么临床开发试验应该使用何种暴露限度？（2012年

9、3月）临床剂量可保守地递增，直至血浆AUC暴露量达到动物种属在限定剂量或MFD时产生的最低暴露量的1/2。如果在该临床暴露水平上人体没有产生不良反应，基于风险/获益评估的考虑，进一步谨慎递增剂量可能是合理的。18.2.代谢物在“只有在观察到人体代谢物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%,且在人体中的水平显著高于毒性试验中的最大暴露量时，才需要进行该人体代谢物的非临床试验”这句话中，“显著高于”是什么意思？术语“显著高于”并不代表统计学上的更高水平。通常将（平均）AUC中22倍的差异视为毒代动力学评价中有意义的结果。因此，当动物暴露量为人体暴露量的至少50%时，通常认为对代谢物的毒性描述是足够的

10、。在某些情况下，例如当一个代谢物组成了人体总暴露的大部分时，动物中的代谢物暴露量超过人体是适当的（亦可参见问题12）。在后一种情况下，因为人体暴露的大部分为代谢物，因此在动物中达到更高的代谢物暴露是非常重要的。10%的定义及其计算方法是什么？10%阈值是指人体代谢物高于所测得的药物和代谢物总暴露量的10%,通常基于组平均AUC（如AUCf1inf）o当需要对代谢物毒性进行特性阐述时，在哪种类型的体内非临床试验中，代谢物达到充分的全身暴露是重要的？（2011年6月）在一般毒性评价、致癌性试验（如果需要进行致癌性评价）（或者无需进行致癌性评估时的体内微核试验）、以及胚胎一胎仔发育试验中，在一个种属

11、中代谢物达到充分暴露很重要。是否建议进行代谢物的体外遗传毒性试验？当需要进行代谢物的遗传毒性评估时，定量构效关系（QSAR）评价是否充分，或是否应进行遗传毒性试验？（2011年6月）该问题超出了ICHM3（R2）的范围。9.从放射性标记药物单次给药的人体吸收、分布、代谢和排泄（ADME）试验中得到的代谢物暴露数据，是否足以与动物毒性试验中观察到的暴露进行比较，而无需评价稳态水平（临床上放射标记给药无法进行此评价）？（2011年6月）可以依据人体单次给药的数据来评价代谢物是否达到药物相关总暴露量的10%o采用非放射性标记法来测定所有代谢物的AUC通常不可行,尤其是有许多代谢物的药物。在这种情况下

12、，单次给药放射性标记试验可为药物相关的人体总暴露量提供一个合理的估计，并且也是计算代谢物是否超过10%的充分基础。（如果非放射性标记法表明，一个代谢物低于母体药物或任何药物相关组分的10%,则该代谢物不会超过药物相关总体物质的Io机例如,P+M1+M2+.Mn=总数;如果M1低于P的10%,或M1低于任何M的10%,那么M1低于总数的10%。这种情况下，无需对该代谢物进一步评价。）如果在开发期间，从多次给药人体试验中正常采集的暴露数据表明，一个代谢物的稳态水平超过10%,那么应该考虑对该代谢物进行附加的非临床评估。通常，可以比较非临床试验和单次给药临床试验的暴露数据，以确定是否需要进行代谢物毒

13、性的特性阐述。对于在人体中仅在重复给药后确定超过药物相关物质10%的代谢物，应该使用稳态水平（临床和非临床的）来评价暴露界限是否适当。指导原则说：“只有在观察到人体代谢物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%,且在人体中的水平显著高于毒性试验中的最大暴露量时，才需要进行该人体代谢物的非临床试验。”当人体代谢物暴露量与该代谢物在毒性试验中的最大暴露进行比较时，是否均应该采用动物试验中所达到的最大暴露,或者在某些情况下采用NOAE1,NOE1或MTD时的暴露更合适？（2011年6月）因为母体药物和代谢物对MTD时动物中所观察到的靶器官毒性特征有贡献,假设毒性担忧在人体中可被充分监测且不会造成不可接受

14、的风险应将动物在MTD水平上与人体在治疗剂量的最大暴露量进行种属间的暴露比较，。如果在人体上无法监测MTD时的毒性，或引起不可接受的风险，由于毒性担忧，暴露比较应该在NOAE1上进行。在开发期间，何时应获得代谢物的非临床数据？（2011年6月）如ICHU3（R2）的第3部分第1段所述，应该在人体临床试验启动前评价动物和人体的体外代谢数据。在大样本受试者或长期暴露之前（通常在In期前），应获得试验种属和人体的体内代谢数据。请说明可能没有毒性担忧的代谢物。短语“大多数谷肤甘肤结合物”中的“大多数”是什么意思？Sk基葡糖普酸可以化学重排，是否是一个担忧的例子？对于化学反应性代谢物，我们该如何做？（2

15、011年6月）尽管例外的情况相对罕见,但是大多数谷肤甘肤结合物是与反应性代谢物结合从而形成的可排泄代谢物，该结合物通常无毒性担忧。除了那些能够化学重排的谷肤甘肤（例如反应性醐基葡糖普酸）以外，大多数谷肤甘肤都无毒性担忧。对于具有高度化学反应性的代谢物，尽管存在毒性担忧，但是由于其半衰期很短，通常不会在血浆中蓄积。通常，由于高度化学反应性代谢物的不稳定性，对其进行单独研究并不可行，但是它们被认为对药物的总体非临床毒性有贡献。对于需要进行非临床特性阐述的代谢物，是否应进行安全药理学试验？（2011年6月）评价安全药理学终点的临床试验通常在T期中进行。在对代谢物进行充分特性阐述前，这些终点己经在人体

16、中进行了评估。因此，一般不需要为了代谢物的特性阐述而进行非临床安全药理学试验。但是，如果在人体上观察到了母体药物非临床试验中未预测到的安全药理学信号，么为更好地了解机制，可考虑进行这些人体代谢物的附加安全药理学试验（参见ICHS7A和B）。ICHM3（R2）的第3部分第1段中的“体外生物化学信息”是什么意思？（2011年6月）体外生物化学信息包括标准体外代谢评价（例如CYP抑制、PXR活化试验等）。也包括肝微粒体/肝细胞试验或经药物转运体介导的潜在相互作用试验。应该如何设计代谢物的非临床试验（种属选择、期限、试验类型等）？（2011年6月）此种级别的详细内容通常超出了ICHM3（R2）的范围；试验设计应根据具体情况具体分析原则进行考虑，与监管机构协商，做出科学的判断。也可参见其他问题的回答（例如问题3和9）