ADC药物开发面临的挑战.docx
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1、ADC药物开发面临的挑战抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate,DC)最早起源于1913,诺奖得主德国科学家保罗埃尔利希Pau1Ehr1ich首次提出“Magicbu11ets(魔法子弹)设想:将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。ADC的发展历程作为一种新型的肿瘤治疗方法,ADC主要通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投递到肿瘤细胞来发挥功能,此类新型靶向药物的理论基础区别于传统上单纯的靶向联合化疗,以单克隆抗体作为化疗的载体,既能够实现1+12的抗肿瘤效应,又能体现高效低毒的治疗优势。相比之下,传统的化疗无法将健康细
2、胞从肿瘤细胞中区分出来,而抗体药物偶联物具有独特的靶向能力,在经历三代技术迭代,现阶段抗体偶联药物已经能够做到低毒性基础上定向杀死肿瘤细胞,同时旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近细胞的清除,因此,抗体偶联药物正在成为肿瘤治疗领域的一代新星。ADC研发面临的挑战药物的研发要实现临床有效性和安全性的统一,不能顾此失彼,My1otarg从上市到退市再到重新上市的历程充分说明了安全性在药物研发中的重要性。各大药企分别从ADC的各个组成要素切入,以求得到具有高临床价值的ADe产品,但ADe药物作为一个非常复杂的实体,并非几个要素简单组合一下就对患者具有临床获益,即使现在最新一代ADC药物中采用的定点偶联
3、技术也不能保证能研发出疗效良好的产品,代表性的如基因泰克研发的开发的MEDI4276均因安全性问题而折戟沉沙。由此可见,ADC的开发当前仍面临不少挑战。O1复杂的药代动力学特征ADC给药(主要通过静脉注射)后,主要以结构完整的ADC、裸抗体和游离的载药三种形式存在于体循环中,随着ADC识别靶抗原、内化、去偶联这三种存在形式处于动态变化中。典型的ADC药代动力学特征是结构完整的ADC和裸抗体的浓度随着ADC的内化和抗体的清除而不断降低。影响抗体清除的因素包括单核吞噬细胞系统和Fc受体(FCRn)介导的再循环。通过与内吞液泡中的ADC结合,FcRn将ADC输出到细胞外区室进行重复利用。因此,包括结
4、构完整的ADC和裸抗体在内的抗体通常比传统小分子药物半衰期更长。至于游离的载药主要在肝脏代谢,通过尿液或粪便排出体外,这个过程可能会受到药物相互作用和肝肾功能损害的影响。以上所有因素再加上患者的个体差异性导致难以建立PK和PD模型来描述ADC的临床特征并辅助于新型ADC设计。02难以避免的毒副作用(1)“脱靶、脱肿瘤”相关不利事件似乎主导了大多数现有ADC的毒性特征。对现有数据的荟萃分析表明,不同的载药小分子具有明显的毒性特征,而且与靶抗原无关。比如MMAE与贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变相关,DM1与血小板减少和肝毒性相关,MMAF和DM4与眼部毒性相关。目前已经批准上市的14种ADC中
5、,最常见的大于等于3级的严重毒副作用是血液毒性,包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少和贫血。血液毒性、肝毒性和胃肠道反应等脱靶毒性可能与载药过早释放到血液循环、非肿瘤组织或肿瘤微环境中以及载药对健康组织的后续影响有关,这类毒副作用与常规化疗药物影响快速增殖的健康细胞一致。(2)ADC的抗体部分诱导的免疫反应可能会引起继发性损伤,从而导致肾毒性。(3)近来在HER2ADC的研究中发现ADC药物会引起潜在的肺毒性作用(如间质性肺病I1D),这个现象应引起注意。在T-DM1和DS-8201的临床研究中有被报道的与I1D相关的几例死亡病例,但I1D的发病机制仍不清楚。肺中的血流量丰富ADC停留的
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