2023自体干细胞移植治疗心力衰竭中国专家共识（最全版）.docx

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1、2023自体干细胞移植治疗心力衰竭中国专家共识（最全版）随着人们生活水平的提高，心血管病发病率逐年上升，已经成为严重的公共卫生问题。中国心血管健康与疾病报告2023概要中指出，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管病现患人数估算为3.3亿，冠心病约1139万，心力衰竭约890万，风湿性心脏病约250万，心血管病给社会带来的经济负担日渐加重1JO心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中缺血性心脏病和心力衰竭仍然是死亡的主要原因。尽管近十年来，各种治疗心力衰竭的新药不断被研发，心力衰竭的内科介入和外科手术治疗手段也有重大进展，但这些方法大多只是缓解症状，不能从病理基础上纠正心衰，心力衰竭的

2、治疗亟待新的策略与方法。随着再生医学的发展，干细胞移植有望成为治疗心力衰竭较具潜力和应用前景的治疗方法。研究发现，干细胞移植入心肌后，在一定条件下可向特定组织分化，加上其独特的旁分泌能力，能够改善心脏功能。2001年，法国学者DrPhi1ippeMenaSCh6从骨骼肌内提取自体成肌细胞后直接心肌注射，开辟了细胞治疗心力衰竭的先河2020多年来，许多临床研究证明了干细胞移植治疗心力衰竭的安全性和可行性3-4o截至2023年12月，在美国c1inica1tria1s.gov网站共有209个与干细胞治疗心衰相关的项目登记，国内也有较多医疗单位开展了干细胞治疗心血管病的工期和（或）期临床研究，积累了

3、一定经验5-80但诸多临床研究的结果并不一致，存在一定的差异，临床研究设计的不同也在一定程度上影响了不同中心的结果的可比性。2015年后,针对细胞治疗，我国出台了一系列政策与规范9-11,细胞治疗的研究趋于规范。近年来，干细胞相关基础研究及临床应用研究在国内蓬勃开展，获得了许多新的成果与进展。为了推动我国干细胞移植治疗心力衰竭研究的规范化、规模化开展，有效改善心力衰竭患者的长期预后和生活质量，中华医学会组织修复与再生分会组织专家，结合当前新研究结果，对自体干细胞移植治疗心力衰竭进行会议讨论并达成以下共识,重点对干细胞移植过程中的相关关键技术问题进行阐述，以期进一步规范和促进干细胞的临床研究及应

4、用。一、干细胞的定义与种类干细胞是存在于机体内的一类具有自我复制能力的多潜能细胞，保持了未定向分化状态，具有一定的增殖能力12o在一定的条件下，干细胞可分化成机体的多种功能细胞。目前，国际上用于心血管病细胞移植治疗研究的干细胞类型主要有骨髓单个核细胞（BMMNSCs1骨髓间充质干细胞（BMSCs）和人多能干细胞（hPSCs）oBMMNSCs是第一个用于冠脉内注射用于治疗缺血性心脏病的细胞种类13,随后的许多临床研究探索了BMMNSCs治疗缺血性心脏病心衰的价值，但其有效性结果并不一致14-16,这可能与BMMNSCs是一个混合细胞种群有关。BMSCs也是最早受到关注的可心肌样再生的细胞之一17

5、-18o由于其取材方便，易于分离扩增，是目前业已开展的临床试验中使用最广泛的细胞种类。以前的观点认为，BMSCs移植后心脏功能的改善是由于移植的BMSCs分化为功能性心肌细胞。然而后续大量研究证明BMSCs在体内并不能分化为功能性的心肌细胞，其对心脏的有益作用是依赖于它们的旁分泌机制3,19-201最近有证据表明，BMSCS还能通过调节免疫细胞表型发挥修复作用，BMSCs可诱导巨噬细胞极化为修复型（M2）巨噬细胞，抑制促炎型（M1）巨噬细胞，从而抑制不良的心脏重塑21ohPSCs包括人胚胎干细胞（hESCs）和人诱导多能干细胞（hiPSCshESCs和hiPSCs可被高效诱导分化为心血管前体细

6、胞和心血管细胞，其治疗心衰的临床研究正在进行中，部分研究显示效果良好，未发生心律失常、肿瘤形成或与免疫相关的不良事件22但由于其诱发不良事件的不确定性，hPSCs衍生细胞的应用安全性和有效性有待更多的临床数据23o从成年心脏中分离出的C-Kit阳性细胞，曾被认为能分化为心肌细胞,称为心脏干细胞（CSCs）随着研究深入，越来越多的证据表明C-Kit阳性细胞仅仅是存在于成体心脏内的一类细胞，虽然其能够分化成为内皮细胞或分泌细胞因子，移植到受损心脏后也可能改善心功能，但其无法分化为心肌细胞24o因此，CSCs的临床应用还有许多问题需要解决。目前在实际临床研究应用中，BMSCs使用最多，积累的临床证据

7、最多，可以作为应用的代表。因此,建议优选自体BMSCs用于治疗心血管病，本共识亦主要围绕自体BMSCs的临床应用进行阐述。推荐意见1:现阶段建议首选自体骨髓间充质干细胞用于临床治疗心力衰竭，其他种子细胞应用之前应对细胞移植的安全性和有效性进行充分的临床前评估。二、干细胞移植临床应用必备条件(-)医院资质国家卫生和计划生育委员会、国家食品药品监督管理总局于2015年联合发布了我国首个干细胞临床研究管理办法(试行)9,明确了开展干细胞临床研究的医疗机构应当具备的条件：实施自体干细胞移植治疗心血管病的临床单位必须为三级甲等医院，通过干细胞临床研究机构备案，具有相关专业的药物临床试验机构资格，承担过干

8、细胞领域的重大研究项目；有稳定充分的项目研究经费支持；具有完整全面的干细胞质控、临床研究质控的制度和监管部门；具有与所开展干细胞临床研究相适应的学术委员会和伦理委员会。（二）人员资质1 .项目负责人资质：实施干细胞治疗的项目负责人必须具有高级专业技术职称，具有良好的科研信誉；有10年以上相关工作经历；有实施经皮冠状动脉介入（PQ）或冠状动脉旁路移植（CABG）的操作资质和经验。2 .其他人员资质：实施干细胞临床治疗的人员必须经过专业培训，熟练掌握细胞移植技术；必须经过药物临床试验质量管理规范（GCP）培训，并获得相应资质。（三）细胞准备干细胞的制备过程应严格遵循干细胞制剂质量控制及临床前研究指

9、导原则25中规定的标准。制备过程应当符合药品生产质量管理规范（GMP）26的基本原则和要求，配备具有资质的人员、适用的设施设备和完整的质量管理文件，原辅材料、制备过程和质量控制应符合现行中华人民共和国药典27中国生物制品主要原辅材料质控标准28和一次性使用无菌医疗器械监督管理办法（暂行）29等的标准及要求，较大限度地降低制备过程中的污染，确保持续稳定地制备符合预定用途和质量要求的干细胞制剂。推荐意见2:实施干细胞治疗心力衰竭临床应用的单位和个人必须具备国家规定的相关资质，干细胞的制备过程应严格遵循国家有关标准，确保持续稳定地制备符合预定用途和质量要求的干细胞制剂。三、干细胞移植患者准备(-)适

10、应证与禁忌证根据国内外临床试验及相关探索性研究结果30-37,对细胞移植治疗心力衰竭的患者的适应症和禁忌症列举如下：1 .适应证：各类心血管疾病导致的射血分数降低的心力衰竭：纽约心脏病协会(NYHA)心功能In级以上，超声心动图示左心室射血分数(EF)0.4,脑利钠肽(BNP)500ng/1或氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)2000ng/1(不同年龄患者，NT-proBNP诊断急性心衰的阈值不同，使用NT-proBNP判断心衰程度需考虑年龄分层I2 .禁忌证:(1)严重脏器功能不全、不能耐受干细胞移植的患者；(2)过敏体质，可能对细胞悬液或造影剂等药品过敏者；(3)患有血液系统疾病者

11、；(4)合并恶性肿瘤者；(5)患有主动脉夹层者;(6)具有精神障碍，病情不稳定或尚未控制者；（7）滥用药物或酒精者。推荐意见3:干细胞治疗心力衰竭临床应用的适应症为各类心血管疾病导致的射血分数降低的心力衰竭：NYHA心功能In级以上，超声心动图示EF0.4,BNP5OOng/1或NT-proBNP2000ng1o（二）知情同意目前干细胞应用于心力衰竭患者的治疗仍处在临床研究阶段，为了让患者和（或）近亲属或监护人对细胞移植治疗方法有充分的知情权，在细胞治疗前，经治医师应向患者和（或）近亲属或监护人作出详细告知。告知内容包括：干细胞治疗的目的、可能收到的获益、可能产生的风险、如果不选择干细胞移植可

12、供选择的其他治疗方法、治疗过程中可能出现的并发症及相关应对解决措施、可能产生的治疗费用及其他注意事项等。在充分尊重患者和（或）近亲属或监护人意愿前提下，患者和（或）近亲属或监护人签署知情同意书，方能开展进一步治疗。（三）干细胞移植术前准备1 .骨髓采集前行血常规、血凝常规、生化全套、传染性疾病（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病）筛查等血液学检查。2 .干细胞移植术前检查参考PCIxCABG的常规术前检查，检查心肌损伤标志物、肿瘤标志物等血液学指标，获取24h动态心电图、心肌灌注显像等辅助检查资料。必要时行冠状动脉CT或冠状动脉造影、心脏磁共振等检查，了解冠脉供血情况及心脏形态结构。推荐意见4:干细胞移

13、植受者应在移植前完善血常规、血凝常规、生化全套、心肌酶谱、BNP、肿瘤标志物等血液学检查，获取心脏超声、心电图、冠状动脉CT、心脏磁共振等影像及图形资料，作为细胞治疗前基准资料。四、干细胞制备及移植（）BMSCS制备BMSCs制备分骨髓采集和细胞扩增培养两部分。骨髓采集按照骨髓穿刺术的操作规范在无菌室内进行，骨髓采集点一般在熊后上棘，可分多点采集，总抽取骨髓液量为3040m1z获得的骨髓细胞计数不低于2107个/m1。骨髓采集完成后,骨髓液放置在4OC保存箱中转运至细胞培养场所进行扩增培养，采集转送由专人负责，注意严格核对患者信息。关于骨髓采集前骨髓动员：骨髓动员是使用药物（通常为细胞集落刺激

14、因子）动员骨髓中的细胞入血，从而增加体内效应细胞的数量。鉴于该方法可能会引起相关并发症（血栓、栓塞），因此对心力衰竭患者进行骨髓动员宜慎重。建议临床获取干细胞的方法，为抽取适量骨髓对其中的干细胞进行扩增培养，以获得治疗量的细胞数。BMSCs扩增培养的常用方法主要有全骨髓贴壁培养法、密度梯度离心法和免疫磁珠分选法3种：1 .全骨髓培养法38:该方法利用BMSCs可贴壁于培养器皿表面的生长特性,通过在培养过程中的换液过程,保留贴壁生长的BMSCs细胞，去除未贴壁的细胞，再通过扩增培养得到纯化的BMSCso该培养方法细胞增殖速度较快，可能与保留了骨髓中与BMSCs生长相关的促黏附物质和细胞因子有关。

15、2 .密度梯度离心法39-40:该方法是利用骨髓中不同类型的细胞密度不同原理，利用这一差异进行分选。将骨髓液加入到密度梯度的离心液体上面，通过离心力场作用使不同类型的细胞分离并分层至等密度点，再吸取特定分层位置的细胞。该方法获得的细胞纯度相对较高，但存在细胞成分丢失过多，细胞生长的骨髓环境缺失等缺点。3 .免疫磁珠分选法41-42:该方法利用BMSCs表面所表达的特定抗原或缺失的特定抗原，通过流式细胞仪，使用免疫磁珠进行正选或负选,从而获得BMSCso该方法获取的BMSCs纯度较高，但由于经过了流式细胞仪筛选，获取细胞的活性受到一定影响，且分离需要特定的仪器和试剂，操作费用较高。建议将BMSC

16、S扩增培养至第3代收集用于细胞治疗，为了保证干细胞成品的生物安全性，细胞培养应避免使用添加动物源生物制品的培养基。细胞获取后用流式细胞仪鉴定BMSCs表面标记,根据国际细胞治疗协会（ISCT取寸MSCs的定义细胞表达CD105、CD73和CD90阳性,CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79axCD19或H1A-II类分子表达阴性43o将收集的BMSCs用生理盐水稀释至所需密度,计数细胞总数，推荐用于治疗的细胞密度不低于1x108个/m1。细胞应进行输注前检测，检测指标参照干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则25,包括细胞活力检测，外来因子检测如细菌、真菌、支原体、相关病毒等。制备完成的细胞悬液在4OC下保存时间不应超过6h。