2023房颤对神经认知功能的影响：ABC路径的获益（全文）.docx

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1、2023房颤对神经认知功能的影响：ABC路径的获益（全文）图：房颤与神经认知功能障碍介绍房颤是最常见的心律失常，与卒中有着明确的联系，而房颤与认知功能障碍和痴呆之间的联系则不太清楚（1-3）。定义认知功能障碍和痴呆症等术语具有挑战性。正如既往的荟萃分析所指出的，研究中经常使用不同的定义（1,2）。尤其是认知功能障碍，可以用多种方式来定义。一般来说，这个术语指的是思考、记忆.推理或判断能力的下降。认知功能障碍变成痴呆的节点很难确定。世界卫生组织将痴呆症定义为一种认知功能恶化的综合征，超出了生物衰老的通常后果的预期“（4）。没有单一的测试可以诊断痴呆症；诊断依赖于认知功能障碍的证据使用经过验证的认

2、知功能筛查工具同时有证据表明这会对一个人的正常日常功能产生不利影响。更为复杂的是，痴呆症有多种类型，包括阿尔茨海默氏症、血管性痴呆、路易体痴呆等。尽管房颤和痴呆症的风险因素有重叠，但房颤可独立预测认知功能下降和痴呆事件（5）。随着年龄的增长、高血压、血脂异常、抑郁症、吸烟、糖尿病和既往卒中，进一步增加痴呆症的风险（6,7）。痴呆症对患者及其亲人的生活质量有着重大影响。此外，痴呆症对全球医疗经济的影响也是巨大的2016年估计损失超过9000亿美元（8）o因此，有多种理由可通过解决风险因素来尽可能预防这种疾病。在这篇叙述性综述文章中，我们将讨论房颤对神经认知功能的影响、治疗的效果如抗凝和节律控制，

3、以及更好管理房颤（ABC）路径对这类结局的影响。房颤对神经认知功能的影响虽然与房颤相关的神经认知功能障碍的证据很充分（表1）,但病理生理联系是复杂的。已经提出了许多机制，包括微出血、脑低灌注、神经炎症、遗传易感性和微栓塞，导致磁共振成像（MRI）可检出的无症状白质病变，即所谓的无症状脑病变（SC1s）（9）o与窦性心律患者相比，无论房颤类型如何,在房颤患者中SC1更常见;在使用CT的研究中,22%的患者可见到，在使用MRI的研究中则高达40%（10）o在亚洲人和非亚洲人中的发生率相似（11）oCha等人报道,与没有SC1s的患者相比,有SC1s的患者中症状性脑卒中风险更高(每年5.6%vs2.

4、7%zp=0.022)(6)。与窦性心律者相比，房颤患者的脑微出血也更常见。一项大型荟萃分析发现,30.1%的房颤患者中有微出血相比之下mE房颤患者中为26.5%(12)o此外，该分析中微出血的存在与死亡率和卒中风险显著增加1.7倍相关，尽管其异质性中等，置信区间较宽。另一项荟萃分析发现，微出血与颅内出血和缺血性卒中风险增加相关(13)。此外，Barber等人发现,与无痴呆的房颤患者相比，房颤和痴呆患者的血栓生物标志物水平更高(14),这表明与房颤相关的促凝状态可能不是神经认知功能障碍的全部原因。两项研究还表明，左心房功能障碍(而不是大小)与痴呆(15)和缺血性脑血管事件(16)的风险显著相关

5、。这表明房颤、痴呆和潜在的心房心肌病之间存在联系心房心肌病本身是由明确的心血管风险因素引起的。根据逻辑，由此产生的痴呆类型为血管性痴呆，但有证据表明阿尔茨海默氏症也与房颤相关(2,17)。事实上，房颤患者发生阿尔茨海默氏症的风险可能会增加30%(17)o已提出的机制包括导致血脑屏障损伤的脑血流量异常、与心律不规则相关的低灌注、大脑对房颤的适应导致的动脉粥样硬化，以及随后淀粉样蛋白斑块沉积(17-19)o在房颤患者中还发现了海马萎缩(20)房颤期间心率50次/分或90次/分与风险增加相关(21)o风险随着CHA2DS2VASc评分的增加而增加，这反映了心血管合并症的额外负担(22)。重要的是，房

6、颤的持续时间被认为是一种机制，年轻时暴露于房颤的人，认知功能下降的风险更高，可能更早发病（17,23）o这种长期结局在节律控制试验中没有得到测量，因此，早期节律控制的获益可能被低估。此外，有认知功能障碍的房颤患者的长期预后，可能比没有认知障碍的患者更差（24）。那么，显而易见的问题是，我们是否可以通过联合抗凝、心率或节律控制以及风险因素调整来治疗房颤，从而降低神经认知功能障碍的风险。这些要素构成了指南推荐的ABC路径（25）,下面将详细讨论。A抗凝治疗预防卒中（AvoidingStrokewithAnticoagu1ation）抗凝治疗避免卒中形成了ABC路径的A成分（25）o众所周知，使用维

7、生素K拮抗剂（VKA）或直接口服抗凝剂（DOAC）进行抗凝治疗，可降低房颤患者卒中的风险。鉴于房颤的认知障碍可能至少部分与微栓子和无症状梗死有关，抗凝治疗理论上应能减少SC1的数量和认知功能下降的风险。Kuhne等人最近在2年的随访中,描述了5.5%的房颤患者在MRI上出现了新梗死,与痴呆症直接相关（26）。尽管进行了抗凝治疗，85%以上的病变在临床上是无症状的。在多变量回归中，抗凝治疗有降低新发SC1风险的趋势，但没有达到统计学显著性。然而，三项荟萃分析发现，房颤患者的抗凝治疗可显著降低认知障碍，但异质性较高（27-29）,需要进行前瞻性研究（表2）。不幸的是，如上所述，认知功能下降和痴呆症

8、是非常长期的结果，这使得纵向分析具有挑战性。风险降低可以通过VKA或DOAC来实现。当使用VKA时，在治疗范围内的时间(TTR)越长，风险越低(27,29,30)o在这种情况下，还有证据表明DOAC优于VKA(31-33),包括在一项荟萃分析中(HR0.51,95%CI0.37-0.71,P0.00001)(27)o与预防卒中相比，在普通人群中，在认知功能下降方面，口服抗凝剂没有表现出优于抗血小板药物(34,35)。考虑到共同的心血管合并症可能导致动脉动脉粥样硬化，脑栓塞可能来自非心脏部位，如颈动脉。这是用抗血小板而不是抗凝剂治疗的，这就解释了这一发现。在临床实践中，这是有争议的相关性符合指南

9、推荐的房颤患者应进行抗凝治疗以预防卒中(25)o同时，对于确诊ASCVD患者的二级预防，抗血小板治疗是指征。因此，这些治疗对发生痴呆症的影响并不一定会改变管理。然而，神经认知功能风险的降低提供了进一步的激励，以确保适当的患者开始接受此类治疗。另一个问题是，左心耳封堵术(1AAO用于那些不适合长期抗凝治疗的患者是否能以类似的方式降低痴呆症的风险。尽管Mohanty等人在房颤消融术后分配到1AAO或OAC的98例患者中对此进行了研究(36),但证据很少。他们发现，OAC组的认知得分下降了一小部分，但具有统计学意义，1AAO组的认知评分与基线无显著差异。鉴于患者数量较少，并且消融的节律控制在所有患者

10、中进行，应谨慎解释这些结果，需要进一步研究。抗凝治疗对认知功能的潜在获益，可能是患者决定是否服用此类药物的一个重要因素。风险规避是常见的，患者(37z38)和医生（39）都可能低估或高估中风和出血的风险。当面临降低长期不可逆认知功能下降风险的可能性时，可能会做出有利于抗凝的决定。由于抗凝似乎可以通过血栓栓塞手段降低神经认知障碍的风险，下一个问题是，窦性心律的恢复是否能通过改善脑血流量来降低风险。表3总结了本文所述的与节律控制相关的临床研究。B-更好的症状控制-心率和节律控制（BetterSymptomContro1-RateandRhythmContro1）ABC路径的B成分代表更好的症状控制

11、。其中的一个主要因素是决定追求心率控制还是节律控制。每种方法的好处仍然是一个有争论的主题。症状获益是最大的促成因素；那些症状严重（最好是阵发性）的房颤患者，从恢复窦性心律中显然获益最多。尽管还需要进一步的研究，但新的证据表明早期节律控制有潜在的预后获益（40）。在维持窦性心律方面，导管消融术优于抗心律失常药物，同时也避免了此类药物的潜在毒性副作用。如前所述，由于房颤神经认知功能下降的多因素机制，节律控制是否能降低痴呆风险的问题很复杂。并不是所有这些都会通过恢复窦性心律来改变。同样，痴呆症可能需要很多年才能显现出来比大多数临床试验可以合理资助的时间还要长亚临床认知功能下降可能会被忽视。此外，许多

12、研究并没有对与认知功能下降相关的所有因素进行调整，特别是社会经济环境和心理健康。一项针对37000多例患者基于人群的研究发现，房颤导管消融术与痴呆、心衰、卒中和死亡率显著降低相关（41）,事实上，那些接受了消融术的人与没有房颤的对照组的痴呆发生率相似，尽管随访时间有限约为3年。这项研究存在缺乏抗凝数据的局限性，作者指出，在消融组由于更密切的随访，抗凝治疗的依从性可能更强。其他研究表明，节律控制的获益似乎独立于抗凝状态（42,43）。一项具有长期随访（平均9年）的观察性、倾向评分匹配的研究发现,与未消融的房颤患者相比，消融后痴呆症的发生率显著降低（HR0.44,95%CI0.25-0.78;p=

13、0.005）（44）o虽然受到方法限制，但这进一步证明消融对于改善认知结局可能获益。一项进一步的研究甚至发现，房颤消融与12个月随访时认知功能的改善相关，而对照组则表现出认知功能轻微下降（45）。然而，由于其样本量小、效果小和潜在的选择偏倚，应谨慎解读这项研究。与这些发现一致，尽管进行了消融，但复发性房颤患者的认知功能没有明显改善，这与另一项研究类似，在该研究中，消融后痴呆症有所减少，但在消融不成功的情况下没有任何获益（46）。最近的一项小型前瞻性观察性研究评估了房颤导管消融后的脑血流量（47）。作者描述了消融组与药物治疗组相比，通过MR1测量的血流量和脑灌注有明显改善。这与前面描述的证据一致

14、，即房颤可能导致脑血流量受损，从而可能导致神经认知功能风险。多变量分析显示，非阵发性房颤是脑血流量改善的重要预测指标，尤其是在那些没有房颤复发的患者中，表明这些患者可能会有最大的获益。两项研究报道了电复律对脑灌注的影响。Gardarsdottir及其同事使用MRI对27例患者进行了研究，结果显示成功恢复窦性心律后，脑灌注和灰质灌注有所改善（48）。Sag1ietto等人利用近红外光谱（NIRS）分析了逐搏灌注。作者发现，恢复窦性心律可降低微循环高血压和低血压事件（49）。这与前面描述的病理生理学证据相吻合：尽管没有最终证实，但一个符合逻辑假设是：由于间歇性的微循环高血压和微循环低血压事件，再加

15、上微循环试图适应这种不断变化的环境，脑血流量异常会导致微出血和梗死。将消融与药物治疗进行比较的其他数据相互矛盾。一项回顾性研究发现，接受导管消融术和药物治疗的患者,认知测量结果没有差异（50）o然而，由于统计效力不足（仅45例患者）和随访时间短（6个月），这项研究有显著的局限性。此外，药物组被不适当地均质化；这个组可以进行心率或节律控制治疗，但没有进行分层。而一项针对139例患者的前瞻性研究发现，与药物治疗相比，导管消融术的认知评分有明显改善（51）o同样，这项研究允许药物组进行心率或节律控制，但没有说明每种药物的服用比例。两项具有里程碑意义的试验AFFIRM和EAST-AFNET4评估了房颤

16、的心率与节律控制策略（40,52）oAFFIRM完全采用药物治疗。EAST-AFNET4允许导管消融术，但绝大多数是用抗心律失常药物治疗的。值得注意的是，在更现代的EAST-AFNET4试验中，口服抗凝使用率远高于较老的AFFIRM试验。两项试验分别在3年和2年的随访中显示出认知表现的显著差异（40,53）。相反，Kim等人最近的一项大型回顾性研究发现，与心率控制相比，节律控制（主要是用药物）患者的痴呆风险显著降低（HR0.86,CI0.80-0.93）（54）o最近发表的一项系统综述发现了类似的降低（HR0.60fCI0.42-0.88）,但指出有相互矛盾的证据,并呼吁进行更多的研究（55）。有趣的是,一项针对358例房颤患者的研究发现,心室率控制不佳（定义为50bpm或90bpm）与痴呆相关（21）o这指出了一些研究中潜在的混淆因素。简单地对患者进行心率控制，并不意味着他