2023呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则（全文）.docx

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1、呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则2023年4H一、概述1二、整体研发策略2（一）目标人群2（二）疗效考虑3（三）安全性考虑3（四）研究过程中的剂量选择4三、早期临床试验5四、探索性研究6（一）期临床试验设计6（二）进入III期临床所需的数据10五、确证性临床研究10（一）研究设计10（二）研究人群12（三）入选标准13（四）随机、分层和盲法14（五）对照的选择15（六）疗效终点15（七）研究程序和评估时间18（八）统计学考虑19六、其他特殊考虑20（）PK/PD考虑20（二）临床病毒学注意事项22七、参考文献23附录：26呼吸道合胞病俘感染药物临床试验技术指存原则X呼吸道合胞病毒(R

2、espiratorysyncytia1virus,RSV)可以引起全年龄段人群的呼吸道感染，尤其对于儿童患者，以及存在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人，可能出现重症感染，以及呼吸系统后遗症等严重影响。RSV是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染(Acute1owrespiratorytractinfections,A1RTI)最常见的病毒病原，是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，有数据显示，RSV感染A1RT1占所有A1RTI的28%,其中RSV住院死亡患儿占A1RTI导致死亡病例的13%-22%。对合并基础疾病的成年患者分析数据显示，在22-64%的慢性阻塞性肺病(COPD)急性

3、加重患者和60-80%的哮喘加重患者中存在RSV感染；心血管并发症住院患者中，约22%存在RSV感染，对于患有基础疾病的人群,RSV感染还会造成基础疾病的加重。RSV感染呈全球广泛流行，流行受地理位置、温度和湿度等因素影响。我国北方地区RSV流行季通常开始于10月中旬至次年5月中旬，南方地区冬春季好发，与温度密切相关，活动时间可能长达8个月。RSV只有一个血清型，分为A、B2个亚型，我国北方呈交替流行趋势。目前，尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于RSV的治疗，国外有人源化特异性抗体可用于RSV预防，对RSV防治的手段有限。本指导原则的目的是协助申办者开发用于治疗和预防呼吸道合胞病毒（RS

4、V）感染引起的疾病的药物，体现了目前监管机构关于整体研发计划和临床试验设计的思考，以支持治疗和预防由RSV感染引起的疾病适应症的药物开发。本指导原则不涉及免疫调节剂、疫苗、血液制品的开发。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（IeH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、整体研发策略（一）目标人群呼吸道合胞病毒感染治疗和预防药物的临床开发计划应首先关注有严重疾病风险的患者群体。根据RSV疾病的流行病学，高风险人群主要为24

5、个月以下的婴幼儿。在6个以下的婴儿、1岁以下的早产儿、24个月以下且患有先天性心脏病（CHD）或早产儿慢性肺病（C1D）、免疫缺陷的婴幼儿中严重RSV1RTI的风险最高。除了儿科人群，RSV1RT1在老年患者中也很严重，因此也可在该人群中进行RSV药物（用于治疗和预防）的评估。RSV临床试验可考虑的其他高危人群还包括免疫功能低下的患者（例如，造血干细胞或肺移植受者）和患有慢性心肺疾病（如肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、充血性心衰等）等的患者。（二）疗效考虑不同的适应症、不同的人群应分别进行充分且对照良好的试验以支持其疗效。例如，一项成人治疗试验和一项儿童治疗试验可分别用以支持成人和儿童的治疗适应症

6、；一项预防试验和一项治疗试验分别用以支持特定人群中这两种适应症的上市申请。（三）安全性考虑药物上市前应有充分的人群暴露数据。在开始儿科研究之前，应有充分的成人安全性数据支持用于儿科研究，应根据非临床药理学和毒理学结果，以及在成人中观察到的药物的初步药代动力学和安全性概况综合评估，要求至少应有IOO名或更多的成人暴露于药物，旦暴露量应与预期拟定的儿科给药方案相近或更高。儿科患者的初步评估旨在表征药代动力学并提供初步的安全性数据。如果在初始研究中未发现安全性或耐受性问题，则申办者可以扩大评估范围。因为被感染的人群情况复杂，存在一系列可能与疾病和治疗产生相互影响的合并症，因此在拟定人群通过充分盲法、

7、良好对照的临床试验获得的安全数据非常重要。新药申请所需的安全性数据多少取决于药物的获益风险情况、拟定适应症以及来自非临床毒理学研究的证据的综合评估。对于治疗和预防试验，安全性人群应包括在计划治疗期间暴露于拟定或更高水平的药物剂量的患者。对于RSV感染的治疗（例如，儿科患者的细支气管炎，成人的RSV肺炎），推荐至少300名患者；而对于预防适应症，建议至少在1,500名患者中开展充分的安全性评估。治疗用生物制品的早期临床试验还应评估免疫原性对药代动力学、安全性和有效性的潜在影响。申办方应提供充分的理由，支持评估RSV预防药物用于特定人群。如果研究药物的获益大于风险，那么后续进一步评估该药物对低风险

8、患者预防RSV可能是合适的。（四）研究过程中的剂量选择在药物研发过程中，应考虑人群特征、给药途径以及药物的ADME特点等，结合非临床研究数据，在早期研究中进行充分的药代和成人、儿科剂量探索，应基于儿科II期研究中建立的暴露-反应关系选择儿科III期临床试验剂量。基于患者因素（例如体重）的不同给药策略可能利于实现药物目标暴露量，在I期阶段应考虑这些因素并进行前瞻性剂量调整。应在I期临床试验中进行证实并进一步评估所选剂量的安全性和有效性。对于某些药物，可以考虑不止一种给药途径；然而，不同的给药途径可能会出现剂量不同、以及不同的安全性和有效性情况。例如，对于中度RSV疾病，可能需要口服形式给药，而对

9、于可能无法服用口服制剂的重症患者，可能更适用注射剂。对于吸入途径药物，通过临床试验确定适当的初始剂量具有一定挑战。申办方应采用适当的预防措施和安全监测，来评估吸入途径给药的药物安全性。因为对于患有肺部疾病的个体，吸入药物引起的不良反应的风险可能较高，该药物应首先在没有肺部疾病的成年人中进行，然后在合并肺部基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等）的成人中开展。三、早期临床试验早期临床试验的主要目标应该是确定药代动力学、安全性和抗病毒活性，并为后续临床试验的研究设计和剂量选择提供足够的数据。应进行I期临床试验以评估研究药物的安全性、耐受性和药代动力学。应在健康成人受试者中进行单次和/或多次递增剂量试

10、验，以评估首次人体试验的安全性和药代动力学。对于单克隆抗体类预防药物还可获得RSV特异性抗体衰减的水平（即预先存在的自然获得的中和抗体总量以及外源性中和抗体）。结合非临床病毒学数据，进而支持期临床试验的剂量选择。应结合非临床和临床数据进行药物血浆（肺部）PK/PD分析；对于吸入给药产品，因其ADME特征的特殊性应予额外考虑；鼓励测定支气管洗液或支气管肺泡灌洗液的药物浓度。如存在困难，也可采用适当的方法测定其他部位药物浓度进行探索，如鼻洗液等。小分子药物和单克隆抗体应进行不同的药理学评估。建模和模拟方法可能有效地优化抗病毒治疗，PK/PD模型可用于选择最佳持续时间和剂量，并防止出现耐药性;基于生

11、理学的PK建模方法可用于研究局部（肺）PK和PDo四、探索性研究（一）II期临床试验设计探索性研究的主要目的是描述成人和儿童的安全性特征和概念验证，以及确定研究药物在药代动力学、安全性和抗病毒活性方面的最佳剂量和治疗持续时间，以及开始治疗的时间对疗效的影响。以下是成人和儿童II期临床试验的研究设计：1.成人II期RSV治疗性临床试验目前尚不清楚在成人中测定药物抗病毒（抗RSV）活性是否可以预测婴幼儿RSV1RT1的治疗效果。然而，在有症状的RSV感染的成人中获得概念验证的证据一定程度上可以支持婴儿和幼儿潜在临床受益。因此，应在早期临床试验中评估药物在成人的抗病毒活性（使用病毒学指标）和临床体征

12、和症状。概念验证临床试验设计，可在具有RSV急性感染症状的免疫功能低下者和/或老年人开展随机、双盲、对照的治疗试验，患者在接受研究药物之前应该已经确定感染。在期试验中可以探索多个终点，例如RSV病毒载量的变化、临床症状评分的变化、住院时间以及疾病进展或消退等其他指标。应根据现行药物批准情况设计对照，可选择标准治疗进行加载设计的安慰剂对照优效设计。仅在有充分安全有效性数据的药物批准上市后，方可考虑选择非劣效设计。2,成人H期RSV预防试验迄今，RSV感染预防药物的开发主要集中在被动免疫预防，如通过施用抗体来预防疾病。RSV感染免疫预防的科学基础是基于对婴儿RSV感染的观察性研究，该研究揭示了循环

13、母体抗RSV抗体水平与疾病严重程度降低之间的相关性。开发用于RSV预防的新药可能需要在儿科研究之前首先在成人中进行概念验证试验。2.1 在有明确RSV疾病流行的中心、机构或地区，对老年人和/或免疫功能低下的成年人进行RSV预防的随机、双盲、比较试验可选择经实验室确认的、有症状的RSV感染的发生率作为主要终点，申办方应与机构就终点进行讨论。2.2 对患有急性RSV感染症状的免疫功能低下和/或老年人进行的随机、双盲、安慰剂对照、比较治疗试验试验可以提供概念验证的证据，支持RSV预防的潜在用途。患者在接受研究药物之前应该已经确定感染。在期临床试验中可以探索多个终点，例如RSV病毒载量的变化、RSV特

14、异性体征和症状评估评分的变化、住院时间以及疾病进展或消退的其他指标。目前境外已有单克隆抗体上市可用于被动免疫。如每隔3至4周注射一次的人源化单克隆抗体，以及具有长血清半衰期、流行季给药1次的改良单克隆抗体。中和抗体活性峰值和活性衰减曲线应在目标人群的试验中进行描述，以支持剂量选择。3.治疗和预防的H期儿科研究目前学界认为，RSV疾病的病理生理学在成人和儿童患者之间存在显着差异。婴儿和大龄儿童或成人呼吸道之间的主要生理和解剖学差异之一是婴儿的气道较小，似乎更容易受到RSV感染引起的炎症的影响。因此，将成人的疗效数据外推至儿科患者是不可行的。申办方应开展充分的临床研究,评估抗病毒药物治疗儿科患者R

15、SV感染的疗效和安全性。在开始儿科研究之前，应在成人临床试验和幼年动物毒理学研究中证明安全性，以及成人有效性数据充分支持儿童人群的潜在获益。要考虑的试验类型可能因治疗和预防适应症而异。在开展儿科研究前，应就已获得的动物及成人研究数据及时与监管机构沟通。在成人概念验证和安全性得到证明后，可以纳入儿科患者。通常初始的儿科研究例数应较少，在其证明安全性后可以逐步扩大。儿科研究设计应类似于成人试验设计，但因为自然病程、临床表现可能不同（例如，喘息症状在儿童中很突出，但在成人中不明显），儿科人群选择的终点不同。为了支持I期临床试验剂量选择，应在期阶段开展充分的剂量探索试验。儿科的初始剂量选择应基于PK/

16、PD数据（如果有）、成人I期和期试验的安全性数据、细胞培养和动物模型的抗病毒活性数据以及来自非临床幼年动物毒理学研究的安全性数据。PD数据可以包括RSV病毒载量的变化以及体征或症状的改善。可能需要额外的临床药理学评估来支持特定人群的适当剂量调整，包括肝或肾功能不全的患者或同时服用其他药物的患者。（二）进入In期临床所需的数据在开展in期试验前与监管机构进行沟通时，应提供来自期试验的全部数据，包括所有药代动力学、安全性、概念验证、抗病毒活性和剂量探索数据。药物开发计划中正在研究的所有方案都应支持选择合适的药物治疗方案和患者人群进行III期试验。五、确证性临床研究（一）研究设计1 .RSV1RTI的