新辅助化疗联合免疫治疗后腹腔镜胃癌根治术的安全性分析.docx

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1、新辅助化疗联合免疫治疗后腹腔镜胃癌根治术的安全性分析摘要目的探究SOX化疗联合PD-I抑制剂新辅助治疗局部进展期胃癌后行腹腔镜下胃癌根治手术的应用效果与安全性。方法前瞻性入组2023年10月至2023年4月间华中科技大学同济医学院附属协和医院收治的30例局部进展期胃癌患者的临床病理翔斗。病例纳入标准：（1）充分了解本研究后并自愿签署知情同意书；（2）年龄18乃岁；（3）肿瘤临床分期为cT3-4N+M0期；（4）体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为01分；（5）预计生存期6个月，具有进行以治愈为目的的RO切除术的可能；（6）入组前7d内患者有充足器官和骨髓功能；（7）完成胃癌D2根治术。

2、排除标准：（1）抗PD-I或PD-11抗体治疗、化疗史；（2）治疗前14d内使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗；（3）自身免疫性疾病或间质性肺病活动期；（4）其他恶曲中瘤病史；（5）治疗前28d内有外科手术史；（6）对本研究药物成分过敏。采用门诊和电话方式进行随访,术前SOX化疗联合PD-I抑制剂免疫治疗期间每3周随访1次，了解患者不良反应发生情况；手术治疗1个月后随访1次，了解患者不良反应与生存情况。本研究观察指标：（1）入组患者情况；（2）术前治疗情况及评估与手术完成情况；（3）术后情况及病理结果。评价标准：（1）手术标本按第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统进行分期；（2）

3、肿瘤退缩分级（TRG）参考AJCC标准评估;（3）治疗相关不良反应根据常见不良反应评价标准5.0版进行评估；（4）治疗前后CT采用RECISTV1.1标准评估肿瘤反应；（5）术后采用C1avien-Dindo并发症分级系统进行并发症评估。结果筛选出符合条件的患者30例其中男25例女5例十位年龄60.5(35.0-74.0)岁；初诊肿瘤位置位于食管胃结合部12例、胃上部8例、胃中部7例、胃下部3例；治疗前30例患者临床分期均为In期。30例患者新辅助化疗联合免疫治疗过程中，21例患者出现不良反应，其中4例CTCAE34级不良反应，主要表现为骨髓抑制及胸主动脉血栓形成。所有不良反应经过积极对症处理

4、后均减轻或者消失。30例患者接受腹腔镜胃癌根治术,其完成新辅助治疗至手术中位时间为28(2349)d,其中10例全腔镜下胃癌根治术,20例腹腔镜辅助胃癌根治术，合并脾脏切除1例，合并胆囊切除1例。手术时间(239.967.0)min,术中中位出血量为84(10400)m1,中位手术切口长度7(312)cmo术后病理证实30例均完成Ro切除。肿瘤低分化18例，中分化12例，神经浸润11例，脉管浸润6例，清扫淋巴结30(17-58)枚，30例患者完成手术后首次肛门排气时间、术后首次排便时间、术后流质饮食时间、术后住院时间分别为3(26)d、3(2-13)d、5(3-12)d、10(727)d023

5、例患者发生术后并发症，C1avien-Dind。分级Ina级以上并发症7例，6例患者经治疗后均好转顺利出院，1例患者因粒细胞缺乏、贫血、双肺感染和呼吸窘迫综合征，经抢救无效术后27d死亡。余29例患者出院30d内未出现手术相关并发症及死亡。30例患者TRG0、1、2、3级分别为8、9、4、9例，术后病理分期0、I、n、In分别为8、7、8、7例，8例患者获得病理完全缓解。结论新辅助化疗联合免疫治疗后腹腔镜下胃癌根治术可达到根治性切除目的,但新辅助化疗联合免疫治疗后化疗相关不良反应值得关注早期发现并及时治疗相关并发症十分重要。胃癌是一个全球性的健康问题，2023年G1oba1can项目统计显示，

6、胃癌在全球恶性肿瘤发病率中位列第5,死亡人数排名第3m0值得注意的是，胃癌是我国发病率与死亡率高居前3的恶性肿瘤，且以进展期胃癌居多(约80%),总体5年生存率（overa11SUrViVaI,OS）不足50%口儿新辅助化疗具有降低肿瘤分期、提高手术R。切除率等优势，多项临床研究结果显示，新辅助化疗方案可明显提高OS和无病生存率（progressivefreesurviva1,PFS）,新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用日益成为综合治疗的关键环节（6%针对程序性死亡蛋白-I（PrOgrammeddeathprotein-1,PD-I）或程序性死亡蛋白配体1（programmeddeath-1i

7、gand1,PD-11）免疫检查点抑制剂开创了肿瘤治疗新纪元。经KEYNOTE-062,CheckMate-649及ATTRACTION-4等研究证实,PD-I抑制剂联合化疗较单纯化疗可显著改善晚期胃癌患者PFS及OS,特别是在中国患者队列中也有显著体现，免疫治疗联合传统化疗方案已作为晚期胃癌的一线治疗方案被写入指南1随着CheckMate-649及0rient16研究药物纳武利尤单抗及信迪利单抗的上市，国内学者也在积极开展局部进展期胃癌化疗联合免疫新辅助治疗的临床研究，各中心开展的多项二、三期临床研究正在陆续进行，临床证据不断增加，多项结果汇报于Post-ASCOGI会议,其中多项小样本研究

8、获得令人鼓舞的疗效。本中心前瞻性收集了2023年10月至2023年4月于我院收治的30例局部进展期胃癌患者的临床病理资料，探究SOX（奥沙利粕和替吉奥）化疗联合PD-I抑制剂替雷利珠单抗新辅助治疗局部进展期胃癌患者后行腹腔镜手术的安全性与可行性。资料与方法一、研究对象本研究为前瞻性、单臂、开放标签的二期临床试验。纳入标准：（1）充分了解本研究后并自愿签署知情同意书；（2）年龄1875岁；（3）肿瘤临床分期为cT34N+M0期；（4）美国东部肿瘤协作组（EasternCo11aborativeOnco1ogyGroupzECOG)体力状况评分为01分；(5)由主治医生进行评估，预计生存期6个月，

9、以确定具有进行以治愈为目的的R。切除术的研究资格；（6）入组前7d内患者有良好的器官（包括骨髓）功能。排除标准：（1）抗PD-I或PD-11抗体治疗或化疗史；（2）治疗前14d内使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗；（3）自身免疫性疾病或间质性肺病活动期；（4）其他恶性肿瘤病史；（5）治疗前28d内有外科手术史；（6）对本研究药物成分过敏。收集华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科完成PD-I抑制剂替雷利珠单抗联合S-I加奥沙利柏（SOX）治疗后并行腹腔镜手术的局部进展期胃癌患者或食管胃结合部腺癌患者的临床病理资料。本研究通过我院医学伦理委员会审批审批号：2023）伦审字（0447）,患者及

10、家属均签署知情同意书。本研究项目在美国C1iniCan7ia1.gov注册,注册号为NCT04890392o二、治疗方案入组患者于治疗前完善相关检直，患者及家属签署知情同意书后行新辅助治疗，基础化疗方案为SOX方案：奥沙利笆（130mg/mz,静脉滴注），替吉奥（口服，每天2次；体表面积1.25rw者40mg次，体表面积1.251.50m?者50mg次,体表面积1.50rv者60mg次）。PD-I抑制剂200mg静脉滴注。在完成2期的新辅助治疗后34周后，必须返院再次通过超声胃镜及影像学情况评估病情，根据RECISTv1.1标准评估疗效结果,进行后续治疗的判断，对具有R。切除可能的患者在完成3

11、期的新辅助治疗后行胃癌根治术。患者术后3周开始进行辅助治疗，肿瘤退缩分级（tumorregressiongradingfTRG）评分为0级继续使用PD-11免疫抑制剂加化疗，TRG评分为非0级仅接受化疗。三、观察指标与评价标准观察指标：（1）入组患者情况：包括性别、年龄、术前原发肿瘤分期、术前淋巴结转移分期、术前患者临床分期、患者肿瘤组织错配修复功能完整或缺陷情况、患者肿瘤组织PD-11阳性联合分数（combinedpositivescorefCPS）评分情况。（2）术前治疗情况和评估及手术完成情况：术前新辅助化疗周期为放疗结束至开始化疗联合抗PD-I抗体治疗时间；不良反应发生及治疗情况，包括

12、白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少、血小板降低、血栓、心脏节律变化、疲乏、食欲减退、肝酶异常、甲状腺功能减退；手术完成情况包括完成化疗联合抗PD-I抗体治疗至行手术时间、术前美国东部肿瘤协作组（EasternCo11aborativeOnco1ogyGroup,ECOG）评分、手术方式、手术时间和术中出血量。（3）术后情况及病理结果：包括术后首次肛门排气时间、术后首次进食流质食物时间、术后住院时间、术后并发症（感染、出血、血栓形成）及其处理、二次手术及围手术期死亡情况；术后病理结果包括病理完全缓解（patho1ogica1comp1eteresponse,pCR）、TRGx肿瘤病理学T分期、肿瘤

13、病理学N分期、肿瘤病理学TNM分期、肿瘤组织错配修复功能完整或缺陷情况、淋巴结清扫数目、环周切缘、R。切除情况。评价标准：（1）手术标本按第8版美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）TNM分期系统进行分期间。（2）TRG分级参考AJCC标准评估（3）治疗相关不良反应根据常见不良反应评价标准5.0版进行评估3以（4）治疗前后CT采用REQSTV1.1标准评估肿瘤反应叫（5）术后采用C1aVien-Dindo并发症分级系统进行并发症评估叽四、统计学方法采用SPSS23.0软件包进行统计学分析，计数资料用频数表示；正态分布的计量资料以xs表示，偏

14、态分布的计量资料以例(范围)表示。结果一、患者入组情况本研究最终入组30例患者，其中男25例，女5例；中位年龄60.5(3574)岁；ECOG评分。分25例，1分5例；初诊肿瘤位置位于食管胃结合部12例、胃上部8例、胃中部7例、胃下部3例；Borrmann分型I型4例、型15例、In型8例、IV型3例。术前原发肿瘤分期CT3、cT4期分别为14例和16例；临床淋巴结转移分期cN1、CN2、cN3期分别为19、8、3例；术前30例患者临床分期均为In期。病例入组流程图见图Ie确诊为、纳入临床研抑制，完成腹术方GE除患者:1临床T分期未达到T34（6例）2 .不可切除或远处转移（5例）3 .合并其

15、他恶性肿瘤（4例）4 .EC0G评分22（3例）5,拒绝参与临床研究（3例）严重器官功能障碍（2例）J疾病进展未行手术（2例）图1病例入组流程图二、治疗情况1术前治疗情况30例完成手术患者中，29例完成3个疗程SOX化疗联合PD-I抑制剂免疫治疗；1例行2个疗程SOX化疗联合PD-I抑制剂免疫治疗后，评估为疾病进展行腹腔镜探查发现为假性进展行手术治疗。新辅助化疗联合免疫治疗过程中有21例（70.0%）患者出现不良事件，其中4例发生34级不良事件，主要为骨髓抑制、白细胞减少及胸主动脉血栓形成，见表Io所有不良事件经过积极对症处理后均减轻或消失，无新辅助治疗相关性死亡。表130例胃癌患者新辅助治疗期间主要不良事件发生情况例(%)不良事件不良件分级1口级IDIV级骨骼抑制6(20.0)2(6.7)白细胞减少6(20.0)2(6.7)贫血5(16.7)1(3.3)血小板减少3(10.0)1(3.3)腹主动脉血栓1(3.3)免疫相关性皮炎4(13.3)1(3.3)免疫相关性腕炎1(3.3)-肝功能减退5(16.7)恶心、呕吐5(16.7)大便习惯改变2(6.7)低蛋白血症2(6.7)-心律失常1(3.3)-合计17(56.7)4(13.3)2.手术情况：30例患者完成SOX化疗联合PD-I抑制剂免疫治疗后至行手术时间为28(2349)d