2023肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略全文.docx

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1、2023肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略(全文)摘要近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs )在中晚期肝细胞癌治疗中大放异彩。随着ICIs应用日益广泛,部分病人接受ICIs治疗后出现了肿瘤超进展 (HPD)z导致生存期显著缩短。HPD已然成为中晚期肝细胞癌病人ICIs 治疗不可忽视的问题。对于部分病人而言，HPD的临床结局是毁灭性的。 因此 临床上需要结合HPD的易感因素及生物标记物评估病人能否从IClS 治疗中获益，并且在治疗过程中实时监测治疗反应，加强对假性进展的鉴 别，将延长病人的总生存期(OS )作为最终目标。此外，大多数HPD发 生时间在8周内，应探索最佳的疾病评估时间节点以早期识

2、别HPD的发 生。同时，由于HPD定义尚无统一标准且评估标准对基线前成像的依赖 性导致临床上病人的分层管理难以实现，建立通用且简便易行的标准对临 床前瞻性识别HPD病人至关重要。近年来，随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors JCIs ) 在中晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC )临床研究中取得 成功CIs已日趋成为中晚期HCC综合治疗中的优选方法1 o随着IelS 在临床上广泛应用，部分HCC病人接受ICIs治疗后短期内出现了肿瘤超 进展(hyperprogressive disease , HPD ),导致其生

3、存期显著缩短2 0 HPD已然成为中晚期HCC免疫治疗中不可忽视的问题3 0故本文针对 HPD的定义、易感因素、发生机制以及应对策略等方面进行综述，以期能为HPD的早期识别和治疗提供参考。1 HPD与假性进展1.1 HPD 自从2016年首次在非小细胞肺癌中报道ICIs治疗相关 HPD以来z学者们对HPD的定义尚未达成共识4-5 L目前HCC相关 HPD文献中的评价标准皆基于实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors , RECIST ) 1.1 6l 主要使用肿瘤 生长速率(tumor growth rate , TGR ),

4、即ICIs治疗期间每月靶病灶体 积之和的对数校正变化 肿瘤生长动力学(tumor growth kinetics JGK ) 即每月靶病灶最长直径之和的变化和治疗失败时间(time to treatment failure , TTF )等指标来定义HPDz正因为其评价标准和样本量各异，目 前 HCC 的 HPD 发生率为 8.00% 14.49% 2, 7-11 (表 1 I Kim 等 10比较了多个HPD评价标准 发现基于TGR和TGK的标准评估HPD的一致性较基于TTF的标准更高,这提示对于HCC病人而言，采用基于 肿瘤生长指标构建的标准来评价HPD可能更为合适。然而，目前仍缺乏统一的

5、HPD评价标准，这将阻碍临床上前瞻 性识别HPD的发生，不利于HCC病人的后续治疗。因此，还需更大样本 量的前瞻性试验来进一步探索更加适用的HPD统一评价标准。1.2 假性进展目前临床上关于假性进展(pseudoprogression )的定义尚缺乏统一标准。T殳认为JCIs治疗初期出现肿瘤体积增大或新 发病灶，随后病灶又缩小或减少的现象，称之为假性进展12-13 o根据 肿瘤缩小的时间分为早期假性进展（治疗12周内）和延迟假性进展（治 疗12周后）14 0假性进展所表现的影像学进展是因肿瘤周围免疫细胞 浸润、水肿、坏死引起的，而非肿瘤细胞增殖所致12 o因此，临床上 若按传统用RECIST

6、1.1评价标准容易将其误判为疾病进展。此时，采用 实体瘤免疫疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST）来评估可能更加准确。iRECIST是基于RECIST 1.1提出的免疫治疗疗效评价标准，弓I入 了未确认的疾病进展（immune unconfirmed progressive disease , iUPD X 已确认的疾病进展（immune confirmed progressive disease , iCPD ）以及将新发病灶细分为靶病灶和非靶病灶、将新发靶病灶计入总的 肿瘤负荷等15根据RECI

7、ST 1.1标准如果靶病灶直径之和较前增加 20%即可定义为疾病进展，在iRECIST标准中暂时只能定义为iUPD。至 少4周后（8周）还需再次评估，在这期间iUPD病人仍可继续接受治 疗，直到评估证实疾病进展，才能确诊为iCPDo此时应由研究者和病人 共同决定是否继续治疗，无论继续治疗与否均应保持疾病评估直至病人接 受其他治疗15然而对于HPD病人而言,被定义为iPD期间，可能 导致延迟停药而造成不良后果。为探索iRECIST在HCC队列中的适用性， 两个研究团队比较了 iRECIST与其他影像学评价标准评估HCC病人接受 ICIs治疗后肿瘤进展情况，结果表明iRECIST定义为iPD的所有

8、HCC 病人在继续接受ICIs治疗后最终均出现了疾病进展，而并非假性进展16-17,这提示在HCC队列中使用iRECIST标准的获益有限。目前认 为临床治疗早期可采用iRECIST作为主要评估标准，但后续应当使用 RECIST 1.1和很EClST进行综合评估18o目前假性进展在其他瘤种中发生率为1.3% 8.3% 19 0在HCC 中真实发生率尚不清楚，估计不超过1% 11 , 16-17 , 20 ,多以散发 病例报道21 0因此，目前在缺乏明确诊断标准的情况下，接受ICIs治 疗的HCC病人诊断假性进展仍然比较困难，主观反应评价仍很常见。不 同于HPD的不良预后，发生假性进展的病人往往能

9、从免疫治疗中获益 22 L故鉴别HPD与假性进展有着重要的临床意义。1.3 HPD与假性进展的鉴别1.3.1 发生时间不同 一项Meta分析显示大多数HPD发生在接受 ICIs治疗后812周内23 ,这与报道的HCC中的情况一致2,8, 11 L而假性进展则可以发生在治疗12周内或12周后14 o前者与HPD 存在时间上的重合，但若在12周后发生疾病进展则应考虑假性进展的可 能性。1.3.2 病理活检 病理活检和组织学检查一直是肿瘤诊断的金标准, 也是鉴别HPD和假性进展的有力手段24 o Tabei等25 报告了 1例 被证实为假性进展的肾透明细胞癌病人，组织病理学显示转移灶肿瘤组织 大量成

10、熟淋巴细胞浸润，导致肿瘤坏死和细胞死亡。这与既往其他肿瘤中 报道的假性进展肿瘤活检标本的分析结果一致，即假性进展的病理特征为 肿瘤周围的免疫细胞浸润、水肿和坏死,而非肿瘤细胞26-27 0临床医 生可借助病理活检辅助判断假性进展，然而，病理活检属于有创的、侵入 性的检查方法，并需要合适的机会，有着一定的局限性。1.3.3 甲胎蛋白和异常凝血酶原甲胎蛋白(alpha-fetoprotein ,AFP )和异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist- , PIVKA- )是HCC的重要肿瘤标记物28-29 0目前 报道的HCC

11、假性进展病例均表现为影像学上肿瘤的短暂进展并伴有肿瘤 标记物AFP和PIVKA 水平的增长,并在后续的治疗中降低21 30-31 0 这提示临床上对于疑似假性进展的病例，频繁评估肿瘤标记物如AFP和 PIVKA II水平可能有助于区分HPD和假性进展。但由于HCC假性进展 多以散发病例报告，还需更大的前瞻性队列探索其与肿瘤标记物的关系。1.3.4 循环肿瘤DNA基于下一代测序(Next GenerationSequencing , NGS )的液体活检技术是一种很有潜力的可用于实时监测 免疫治疗的工具，既能监测突变染色体的变化，又可量化循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA

12、 , CtDNA CtDNA水平可以反映肿瘤负荷与 增殖情况32-33 ,是HCC进展的一个重要生物标记物。研究表明在接 受ICIs治疗的HCC病人中较高的基线CtDNA水平与较大的肿瘤负荷有 关，而且CtDNA水平的动态变化与治疗反应密切相关，基线CtDNA阳性 而治疗后检测不到CtDNA的病人拥有更好的无进展生存期 (progression-free survival z PFS ) 34 0 不仅如此，在 HCC 所有阶段 中CtDNA水平均可被量化35 ,这些都为CtDNA鉴别HPD与假性进 展提供了良好基础。目前有利的CtDNA图谱定义为(1 )基线未检测到的 CtDNA持续检测不到

13、(2 )基线检测到的CtDNA变得无法检测或在治疗 期间降低 10倍；而不利的CtDNA图谱定义为基线时检测到的CtDNA 在治疗期间保持稳定或增加36 I CtDNA持续升高的病人往往预后不佳34 ,而免疫治疗后呈现有利的CtDNA图谱是良好免疫治疗反应和更好 的总生存期(overall survival z OS )的独立预测指标36 0尽管如此， 目前还需更大的前瞻性试验探索CtDNA在HCC中鉴别HPD与假性进展 的敏感性与特异性，并制定适用的临床标准。13.5 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描

14、(18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography/computed tomography , 18F-FDG-PET-CT )可以检测 放射性示踪剂的摄取程度，相对于传统成像技术可以更好地区分HPD和 假性进展24 0在黑色素瘤中，经过2个周期ICIs治疗的黑色素瘤病人 出现假性进展时往往呈现较低的脾-肝平均标准摄取值(StandardiZed uptake value , SUV )比值37 o Kawamura 等20 的研究中 1 例 HCC病人出现了假性进展,表现为治疗第6周肿瘤迅速进展而后明显缩小 并伴有18F-FDG积累减少，这

15、提示18F-FDG-PET-CT成像在HCC中鉴 别假性进展与HPD的可能性，但仍需要更多的前瞻性试验进行探索。综上所述，假性进展一般发生在治疗早期且假性进展病人往往能 从IQS治疗中获益。现有的影像学评估标准尚无法准确的鉴别HPD与假 性进展，临床上怀疑假性进展时应加强对肿瘤标记物的监测，并在条件允 许的情况下对可疑病变进行病理活检。此外，液体活检（如CtDNA ）和 PET-CT等已在鉴别HPD与假性进展崭露头角的新兴手段在HCC病人中 的潜力值得探索，以期为鉴别HPD与假性进展提供更好的方法。2肝癌HPD的易感因素与生物标记物目前HPD缺乏预测因素，尚无法完善对病人的分层管理，以制定最合

16、适 的应对策略，故探索HPD的潜在易感因素和生物标记物非常重要。2.1 中性粒细胞淋巴细胞比值 中性粒细胞淋巴细胞比值作为一种 临床广泛使用的炎性指标，能够直观地反映人体血液的变化情况和肿瘤病 人的免疫水平38 o学者们发现在ICIs治疗中当NLR5时预示着较差 的0S 39 o Kim等10 通过对比ICIS治疗队列中HPD病人与无HPD 病人亚组的临床数据,发现基线NLR升高与较高的HPD发生率、较低的 客观应答率（objective response rate zORR 较差的PFS和OS相关， 基线NLR 4.125是HPD的一个独立预测因子。Maesaka等2 则认 为基线NLR3是预测HPD的独立因素。此后,学者们进一步探索了 NLR 的动态变化与HPD的关系，发现