2023呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则全文.docx
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1、呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则2023 年 4 H一、概述1二、整体研发策略2(一)目标人群2(二)疗效考虑3(三)安全性考虑3(四)研究过程中的剂量选择 4三、早期临床试验5四、探索性研究6(一)期临床试验设计6(二)进入III期临床所需的数据 10五、确证性临床研究10(一)研究设计1 0(二)研究人群12(三)入选标准13(四)随机、分层和盲法14(五)对照的选择 15(六)疗效终点15(七)研究程序和评估时间 18(八)统计学考虑19六、其他特殊考虑20()PK/PD 考虑20(二)临床病毒学注意事项22七、参考文献23附录:26呼吸道合胞病俘感染药物临床试验技术指存原则X
2、呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus ,RSV)可以引 起全年龄段人群的呼吸道感染,尤其对于儿童患者,以及存 在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人,可能出现重症感染, 以及呼吸系统后遗症等严重影响。RSV是世界范围内引起5岁 以下儿童急性下呼吸道感染(Acute lowrespiratory tract infections, ALRTI)最常见的病毒病原,是造成婴幼儿病毒性 呼吸道感染住院的首要因素,有数据显示,RSV感染ALRTl 占所有ALRTI的28%,其中RSV住院死亡患儿占ALRTI导致死 亡病例的13%-22%。对合并基础疾病的成年患者分析数据显 示
3、,在22-64%的慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重患者和 60-80%的哮喘加重患者中存在RSV感染;心血管并发症住 院患者中,约22%存在RSV感染,对于患有基础疾病的人群, RSV感染还会造成基础疾病的加重。RSV感染呈全球广泛流行,流行受地理位置、温度和湿 度等因素影响。我国北方地区RSV流行季通常开始于10月 中旬至次年5月中旬,南方地区冬春季好发,与温度密切相关,活动时间可能长达8个月。RSV只有一个血清型,分为A、B 2个亚型,我国北方呈交替流行趋势。目前,尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于RSV 的治疗,国外有人源化特异性抗体可用于RSV预防,对RSV 防治的手段有限。本
4、指导原则的目的是协助申办者开发用于治疗和预防呼 吸道合胞病毒(RSV)感染引起的疾病的药物,体现了目前 监管机构关于整体研发计划和临床试验设计的思考,以支持 治疗和预防由RSV感染引起的疾病适应症的药物开发。本 指导原则不涉及免疫调节剂、疫苗、血液制品的开发。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,不 具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展,相关内容 将不断完善与更新。应用本指导原则时,还请同时参考药物 临床试验质量管理规范(GCP)、国际人用药品注册技术协 调会(IeH)和其他国内外已发布的相关指导原则。二、整体研发策略(一)目标人群呼吸道合胞病毒感染治疗和预防药物的临床开发计划
5、应首先关注有严重疾病风险的患者群体。根据RSV疾病的流行病学,高风险人群主要为24个月以下的婴幼儿。在6个以下的婴儿、1岁以下的早产儿、24个月以下且患有先天性 心脏病(CHD)或早产儿慢性肺病(CLD)、免疫缺陷的婴幼 儿中严重RSV LRTI的风险最高。除了儿科人群,RSVLRTl在老年患者中也很严重,因 此也可在该人群中进行RSV药物(用于治疗和预防)的评估。 RSV临床试验可考虑的其他高危人群还包括免疫功能低 下的患者(例如,造血干细胞或肺移植受者)和患有慢性心 肺疾病(如肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、充血性心衰等) 等的患者。(二)疗效考虑不同的适应症、不同的人群应分别进行充分且对照良
6、好 的试验以支持其疗效。例如,一项成人治疗试验和一项儿童 治疗试验可分别用以支持成人和儿童的治疗适应症;一项预 防试验和一项治疗试验分别用以支持特定人群中这两种适 应症的上市申请。(三)安全性考虑药物上市前应有充分的人群暴露数据。在开始儿科研究 之前,应有充分的成人安全性数据支持用于儿科研究,应根 据非临床药理学和毒理学结果,以及在成人中观察到的药物 的初步药代动力学和安全性概况综合评估,要求至少应有IOO名或更多的成人暴露于药物,旦暴露量应与预期拟定的 儿科给药方案相近或更高。儿科患者的初步评估旨在表征药 代动力学并提供初步的安全性数据。如果在初始研究中未发 现安全性或耐受性问题,则申办者可
7、以扩大评估范围。因为被感染的人群情况复杂,存在一系列可能与疾病和 治疗产生相互影响的合并症,因此在拟定人群通过充分盲法、 良好对照的临床试验获得的安全数据非常重要。新药申请所 需的安全性数据多少取决于药物的获益风险情况、拟定适应 症以及来自非临床毒理学研究的证据的综合评估。对于治疗 和预防试验,安全性人群应包括在计划治疗期间暴露于拟定 或更高水平的药物剂量的患者。对于RSV感染的治疗(例如, 儿科患者的细支气管炎,成人的RSV肺炎),推荐至少300名 患者;而对于预防适应症,建议至少在1,500名患者中开展充 分的安全性评估。治疗用生物制品的早期临床试验还应评估免疫原性对 药代动力学、安全性和
8、有效性的潜在影响。申办方应提供充分的理由,支持评估RSV预防药物用 于特定人群。如果研究药物的获益大于风险,那么后续进 一步评估该药物对低风险患者预防RSV可能是合适的。(四)研究过程中的剂量选择在药物研发过程中,应考虑人群特征、给药途径以及药 物的ADME特点等,结合非临床研究数据,在早期研究中进 行充分的药代和成人、儿科剂量探索,应基于儿科II期研究 中建立的暴露-反应关系选择儿科III期临床试验剂量。基于 患者因素(例如体重)的不同给药策略可能利于实现药物目 标暴露量,在I期阶段应考虑这些因素并进行前瞻性剂量 调整。应在I期临床试验中进行证实并进一步评估所选剂 量的安全性和有效性。对于某
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