盘点固体制剂工艺放大和优化的重难点.docx

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1、盘点固体制剂工艺放大和优化的重难点引言中试放大是每个药品研发走向商业化生产的必经之路。稳健的生产工艺是每个制剂人不懈的追求。然而，现实总是一到中试放大总是手忙脚乱！研究和生产、质控人员的素质水平；原料药性质研究和质量控制；参比制剂的反向分析解剖；辅料的质量水平；从小试到大生产研究过程中所用设备的质量水平和配套程度等。对于中试研究的成功与否均有“决定生死存亡”的影响！中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节，是药物研究工作的重要内容之一，直接关系到药品的安全、有效和质量可控。一中试研究的批量和规模中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料质控要求、

2、生产工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。化学仿制药上市申请及仿制药质量和疗效一致性评价申请提交申报资料时至少需包括三批中试及以上规模样品的6个月的加速试验和6个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。二中试研究的准备工作中试放大是建立生产工艺和控制策略，既然是建立生产工艺和控制策略，那么就要做好充分的准备，大家都知道处方工艺开发一般是在实验室进行，中试放大那就要到生产车间进行，这是一个跨越，那就要做好充分的准备。准备方面准备条件目标要求场地联系中试生产车间确定该车间共线生产对产品无影响设备评估现有设备能否满足使用条件，与小

3、试使用设备原理是否一致，是否需要采购.联系设集部，核对生产已有包装模具是否满足要求设蓄/侬采购到位，某些设备材质的特要求改明确,如防腐蚀，压片用的冲头原辅包联系采购部进行购买原弼型号及供应商明确，采购哪人员培训对中试车间人员进行中试生产培训掌握必要的操作技能和知识，熟悉中试生严5和取样计划文件类小试开发报告，中试生产记录，中试研究方案处方确定，工艺掾作步骤明晰.中间体和检测标准明嘀工艺放大的重难点剖析虽然制剂工艺的本质不会因实验、中试的不同而改变，但各工艺步骤的最佳参数，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。正是这种变化导致我们的中试放大问题频发。通常情况下，能预见多少问题，就能避免大

4、部分问题的发生。片剂工艺制备方法主要有湿法制粒、干法制粒、粉末直压三种，最常用的是干法制粒。所以主要汇总一下干法制粒工艺从小试到中试生产的常见问题。主要工艺步骤有预混合、干法制粒、总混合、压片和包衣。1、预混合需要摸索混合时间和混合转速。混合不均匀会造成含量均匀度不合格；混合时间过长可能会影响溶出结果；比如润滑剂用硬脂酸镁，混合时间过长会影响片剂的溶出。小试时要用于中试原理相同的混合设备进行混合工艺参数摸索，对中试生产的参数摸索提供基础，混合总转速和混合总时间相差不大的情况下一般不会出现问题。中试时批量较大，采用真空上料时,需要考察真空上料机对颗粒细粉或润滑剂造成的损失，必要时应清理呼吸阀。2

5、、干法制粒关键步骤，放大经常出现问题。直接采用小试的最佳参数在中试设备上使用，可能会导致颗粒太硬影响压片等问题，下面是对可能出现的问题进行总结。可建出现问鹿可能原因解决办法颗粒过硬压提压力过大同原理的中试放大设备，两设备压力具有相关性，可根据公式进行换算得到中试所用压力，再根据颗粒过四度进行适当的调整.耐不均匀调SE压配间隙调整整粒网孔径筋分物料将细粉再次进行二次瞬13、总混此步骤与预混合情况相似。4、压片压片工序可能会出现的问题比较多，多数情况是与干法制粒所得颗粒有关，由于颗粒粒径分布引起的问题，所以在小试时一定要制备不同粒度分布的颗粒，采用旋转式压片机在不同压力、速度下压片，全面评估颗粒。

6、另外，最好在确定小试处方后做3批小试放大批，批量满足旋转压片机需求，最大限度的评估生产可行性，发现潜在的粘冲等问题，下面分类进行说明。可能出现问国可顺因篇决办法松片机器原因（主要是机器终敢设置问髭，片耳没调好，车速过快等）调控压片机参数设置粘冲冲摸表面粗保、润滑剂加入不足（小试压片时间段不易体现这个问题）擦成中模、提高润滑剂用量密片、掉盖机器原因（主要是机器参散设置问题，片淳没谢J,车速过快等）、颗粒细酚过多.颗粒过粗或过细、JS粒过干，砌滑剂加入过量调控压片矶叁数设置，颗粒问题需要调控干法制检片由差异超限颗粒流动性差、洛S剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）、机器隙因（下冲嗔下降不

7、灵活、加料器堵富）等提高润滑剂用量，检查压片机响船和下冲运转情况崩解时限超限筋粒粗硬、压力过大导致片硬度大调整颗粒破度、降低压片压力变色或花斑物料引湿或者氧化、制粒时邮过硬用等控制环境混温度、潮糠瞅硬度5、包衣薄膜包衣片面平整、细腻的关键在于整个过程中要掌握锅温、喷量、转速三者之间的关系。包衣产品小试、中试放大的过程中，基本要求是保证喷液与干燥之间良好的动态平衡，得到连续、均匀的薄膜包衣产品。小试生产的批量很低,一般用小型的包衣机就能满足实验需求，无论是喷枪、蠕动泵的工艺参数对于中试放大后的批量可参考的意义并不是很大，所以在中试放大的包衣阶段，要靠经验对产品进行薄膜包衣，在薄膜包衣中常见问题如

8、下。可能出现问题片面磨损、腹边缘开裂和到离片粘连与起泡可能原因片芯质砌，易画损片芯成帽慢，磨损时间长衣液的粘度太大解决办法提高片芯硬度提高包衣液固含量或包衣液粘度在包衣开始阶段提高喷雾速度，的时间内使片芯成媵调隹喷雾与干燥速度,使之，达到动态平衡谓龄包衣液的处方,在粘度允许的范围内，增加包衣液中的固体含量火山凹坑液喇固4）大，WM径大；IS枪距片床距离大；S化*翎I小；85:调整包衣液黏度（固含）,使雾翻径均匀；雾滴菽径随喷怆距片床的距离加大而增大：增加雾化气压，雾化气压增加则雾酗径减小:减/般液流量，喷雾流量增加则雾渝S径增大.suasm;片芯的热膨胀系数与包衣装差别较尢片芯压片后的屁;S化

9、气压大,包衣液粘度低可溶性色素容易迁移包衣aE不当，着色剂在包衣液中分散不均匀或有凝结现象；G）由于片剂某种组分影3色剂的培定性使变色；调M包衣配伍，博加衣膜可塑性.使衣腹机械性能提高；磁制薄膜衣对水的通透性，限制片芯体积的改变源少薄膜内因力的产生,增加衣度拉伸强度控制片芯质量，避免压片后反弹；提高包衣液固含量，调整雾化气压ff1僦、不溶性睡淀作为剂；调整包衣酣E,使着色剂能够在包衣液中均匀分散：片芯设计网高层，阻隔片芯某种组分与3色剂发生反应而造成的不均匀变包小结中试放大生产过程中还会遇到很多问题，有的是处方工艺方面的问题，有的是部门间的协调问题，我们需要不断学习总结。必须认识到，为了得到良好的中试生产结果和稳定的工艺参数，就需要在小试阶段做好充足的准备工作，在进行处方筛选和工艺参数筛选时，建立设计空间，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。