肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展.docx

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1、肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关1,所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化2;还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确3。肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和

2、趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。现已明确起募集作用的主要因子有CC趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC17、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-）、转录生长因子B（TGF-）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。（TNF-）、血小板源生长因子（PDGF）等。

3、Hamnton4的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。李颜君等5认为，M-CSF与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM数量显著减少6。此外，在许多实体恶性肿瘤中，细胞外基质分泌的透明质酸（HA）7、凝血因子X（FX）8、内皮缺氧诱导因子1。（HIF-Ia）9,也可以起到募集TAM的作用。2 TAM的分型和极化TA

4、M的极化不是一个确定的过程，由于TME复杂性和巨噬细胞的高度可塑性，根据癌症类型和肿瘤分期,TAM可以表现出巨大的功能和表型的多样性。TAM可以通过细胞表面标记及其功能表型来识别。TAM可分为两大类，分别是M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞10。M1型巨噬细胞（又称经典激活的巨噬细胞）在体外被IFN-Y,脂多糖和GM-CSF（也称为CSF-2）激活，分泌促炎介质，如I1111-12、I118、I1-23和TNF。在表型上,M1型巨噬细胞高表达主要组织相容性复合体11(MHC-I1)、CD68标志物以及CD80和CD86共刺激分子。M1型TAM的主要作用是破坏病原体和驱动1型T辅助细胞(Th1)反应

5、11,具有对微生物和肿瘤细胞的细胞毒性活性。M2型巨噬细胞(又称替代激活的巨噬细胞)，被I1-4或M-CSF激活，产生精氨酸酶-1(Arg-1)12oM2型巨噬细胞通过分泌I1-IO等抗炎细胞因子，产生抗炎反应，参与肿瘤血管的生成和细胞外基质的重塑，还可以通过下调M1型巨噬细胞介导的功能和适应性免疫来控制炎症反应，发挥促肿瘤进展的作用13。有研究发现TME非常复杂，而TAM也并非只有M1和M2两种表型。2014年多位研究人员发现存在M1和M2以外的巨噬细胞表型14;2017年有研究指出，经典的M1和M2分类只适用于体内的TAM,因此Murray等14也提出根据细胞表面蛋白对于TAM进行区分更有

6、研究意义。总体来说，现在应用最广泛的仍然是最经典的M1和M2分型，并且普遍认可TAM呈现的是促肿瘤进展的M2型巨噬细胞的表型。同时我们期待更先进的方法来全面地界定TAM,以便可以针对不同表型的TAM进行更准确地杀伤。3 TAM在肿瘤中的作用从肿瘤到恶性肿瘤的进展部分是由于免疫监测的失败。在早期阶段，巨噬细胞识别恶性细胞并将其抗原呈递给免疫系统的效应器，起到抑制肿瘤进展的作用；在后期，TAM通过刺激肿瘤生长、血管生成、转移和免疫抑制在肿瘤进展中发挥促进作用。3.1 TAM在肿瘤血管生成中的作用TAM在肿瘤血管形成中起着关键作用。TAM激活血管内皮细胞上表达的血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR

7、-2）,VEGFR-2与配体VEGF结合，同时TAM通过产生基质金属蛋白酶（MMP）和组织蛋白酶（cathepsins）降解基底膜，分泌促血管生成生长因子，如VEGF、血小板衍生因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（FGF）和趋化因子CC1-2和CXC18,维持癌细胞生长提供必要的血管网络15。此外，MMP降解肿瘤细胞周围的组织基质，释放肝素结合的生长因子，如VEGF-A,进一步支持血管生成16o与正常血管相比，肿瘤血管通常是异常且不成熟的，为癌细胞转移创造了先决条件17o3.2 TAM在肿瘤淋巴管生成中的作用TAM通过两种方式促进淋巴管生成，第一种是与它们参与血管生成的方式相同，旁分泌信

8、号分子,如VEGFAVEGF-C.PDGF.bFGF、TNF-C（、MMP-2、MMP-9、促血管生成素-2（Ag-2）、TGF-B等，其中最重要的淋巴管生成因子是VEGF-C18o第二种方式是TAM分化成淋巴管内皮细胞（1EC）,Shimizu等19认为M2型巨噬细胞可能是淋巴管内皮祖细胞的来源。TAM产生的MMP-2可以促进1EC通过胶原纤维的迁移；其产生的MMP-9可以间接地调节淋巴管上皮细胞的生成。TAM还能产生纤溶酶和尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA）,调节基质重塑和生长因子激活，同时纤溶酶可激活淋巴管生长因子VEGF-C,进一步促进肿瘤淋巴管的生成20。淋巴管生成是淋巴管和区域淋巴结

9、转移的初始步骤。3.3 TAM在肿瘤免疫抑制中的作用TAM在肿瘤免疫抑制中的作用是多方面的。TAM产生多种免疫抑制因子和趋化因子，如I16I1-10、TNF-C1TGF.B等，减少抗原提呈和阻碍T细胞功能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控21。有研究发现，在TME中，TAM能刺激成纤维细胞分泌TGF-B信号，使成纤维细胞转分化为活化表型肌成纤维细胞，又称为癌症相关成纤维细胞（CAF）,CAF在抗肿瘤免疫反应过程中直接和间接地调节效应T细胞功能,是形成免疫抑制性肿瘤微环境的一个因素22。TAM还能通过激活酪氨酸和丝氨酸磷酸化活化JAK-STAT3信号通路，提高肿瘤细胞对缺氧环境的耐受23,同时肿瘤细

10、胞和TAM在缺氧环境中产生的乳酸升高TME的PH值他有助于免疫抑制24。TAM产生TNF-Q促进肿瘤糖酵解，而且肿瘤细胞的缺氧和糖酵解可干扰T细胞浸润，从而抑制细胞毒性T细胞的功能25。3.4 TAM对TME的作用肿瘤的进展不仅基于恶性细胞的生长，而且还取决于TME成分的变化，TME是一个包含多个细胞和细胞因子的复杂系统，主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）等组成26。TAM目前是TME中研究最广泛的炎症细胞27,TAM表达的配体可能抑制肿瘤浸润的NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性，并通过MDSC,肿瘤相关的树突细胞和中性粒细胞协同促进免

11、疫抑制的TME28o氧分压降低是TME的典型特征，TAM可以通过激活糖酵解、脂肪酸合成、改变其三竣酸循环等方式，发生与肿瘤细胞类似的代谢变化，与肿瘤细胞直接竞争葡萄糖等营养物质；TAM随后使用替代代谢物（如谷氨酰胺），增加脂肪酸的摄取和合成，来为TCA循环提供能量。这一过程导致乳酸、一氧化氮、活性氧、活性氮物种（RNS）和前列腺素（prostag1andins）等其他代谢副产物增加,使TME中氧分压进一步降低10。4靶向TAM的抗肿瘤治疗靶向TAM的抗肿瘤治疗具有极大的临床意义，主要有三种疗法，分别是抑制巨噬细胞的募集、消耗TAM以及促进TAM的抗肿瘤转化。4.1 抑制巨噬细胞的募集首先，可以

12、通过抑制最经典的CC12、CCR-2信号通路，应用CC1-2抑制剂，减少巨噬细胞的募集和浸润，控制肿瘤的生长。针对这一信号通路的还有CCR-2抑制剂，因为CCR-2是多种巨噬细胞趋化蛋白和募集途径的受体，因此理论上CCR-2抑制剂比CC1-2抑制剂治疗效果要好28。其次，靶向CSF-1和CSFR也是一种有效的抗肿瘤途径。CSF-1除了参与TAM募集，还促进TME内TAM的M2型极化5;而CSFR仅在髓系细胞上表达，CSF-1R抑制剂可以通过提高抗肿瘤免疫反应，来增强化疗和放射治疗的疗效29。4.2 消耗TAMTAM的消耗主要有两种，一种是减少血液中单核细胞的数量，另一种是减少肿瘤组织中已经存在

13、的巨噬细胞的数量。抗程序性死亡受体配体1(PD-11)可以避免PD-11与程序性死亡受体1(PD-1)的相互作用,进而促进TAM凋亡，该治疗方法总体耐受性良好，不良反应如脱发、心脏不良反应和神经系统不良反应的发生率低，并发症少。破骨细胞介导的骨吸收抑制剂双麟酸盐，可以通过损害TAM线粒体功能和抑制蛋白质的烯基化来诱导巨噬细胞的凋亡。一些用甘露糖修饰的纳米脂质体载体和P1GA纳米颗粒载体，特异性靶向在M2型巨噬细胞中高度表达甘露糖受体(CD206),可以做到精准杀伤M2型巨噬细胞，且对机体不良反应小30,31o4.3 促进TAM向M1型转化巨噬细胞具有高度可塑性，巨噬细胞的表型可随着TME的变化

14、而相互转化，因此重编程TAM的表型使M2型TAM向M1型转化也是一种可行的方法。促进巨噬细胞M2型极化的诱导因子包括I1-1、I14I16I1MCSF等，所以抑制这些细胞因子的产生，可以抑制它们介导的TAM向M2型转化的信号通路。1i等32的实验结果提示，PTEN和NHERF-1的激活可能会阻碍TME中M1型以外的巨噬细胞向M2型演变。苏小薇等33认为胶原蛋白具有促进巨噬细胞向M1型极化的作用。5总结和展望随着研究的深入,TAM在肿瘤发生发展中的作用及机制日趋明晰，我们认为靶向作用TAM很有可能成为一种新型治疗肿瘤的方法，是恶性肿瘤治疗领域非常有前景的研究方向。目前关于TAM的研究主要集中在如何促进M2型TAM向M1型转化。鉴于TAM是通过多种途径在肿瘤发生发展中起着重要作用，不同作用之间是否还有相互调控关系。靶向TAM治疗策略与目前常用的放化疗、抗肿瘤血管、小分子靶向药、免疫治疗等多种疗法能否联合、联合方式，这些都值得我们后续更深入地研究。