药品生产验证指南清洁验证清洁方法的优化.docx

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1、药品生产验证指南清洁验证清洁方法的优化在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。这就给清洁规程的制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大,更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象，只要证明其

2、能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。这时，在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。参照产品的选择原则如下。将所有产品列表（见表3-49）o确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。对每个产品的评价项目打分。如将溶解度分为I/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/可溶/易溶。根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。计算各产品的最大允

3、许残留限度。计算方法参见第二节的有关内容。将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。表349某设备生产产品统计表（己按溶解性柞序）产品名称活性成分溶解性适用的清洁剂允许残留限度ugcm2产品丙11%NaOH热水溶液1.5产品甲195%乙醇2.5产品已170%乙醇3产品丁2热水2.5产品乙3水./J药小同学产从戊4水I从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水

4、溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品,清洁剂为1%NaOH热水溶液，允许残留限度定为1Ugcm-2。产品甲、己用乙醇为清洁剂,可另算一类,应选择产品甲为代表产品,清洁剂为95%乙醇,允许残留限度定为2.5g/cm-2o根据设备的情况、已确定的清洁剂和残留限度，设计清洗方法。在生产后依法清洗并验证。清洁验证试验至少进行3次。每批生产后按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程3次。3次试验的结果均应符合预定标准。如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。如果有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除。否则应判验证失败。不得采用重新取样再化验直至合格(TeStingUntiIdean)的做法。验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的线索修改清洁规程，随后开展新一轮的验证试验。