药物动力学期末复习资料.docx

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1、1药物动力学:应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程（即ADME过程）的量变规律的学科，即药物动力学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。药物动力学致力于研究和建立机体内不同部位药物浓度（数量）与时间之间的函数关系，阐明药物在体内量变的规律，为新药、新剂型、新型递药系统的研发以及药物的临床合理应用提供科学依据2.隔室模型:亦称房室模型，将整个机体（人或其他动物）按动力学特征划分为若干个独立的隔室，把这些隔室串接起来构成一种能够反映药物动力学特征的模型3单室模型：药物进入体内以后,能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡4

2、.二室模型:机体给药后药物首先迅速分布于血流比较丰富的中央室,并且瞬间达到动态平衡,然后再分布于血流不太丰富的外周室（外室）,此类过程即为二室模型5 .稳态血药浓度:以一定的给药剂量、一定的给药间隔时间多次给药时，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，当n充分大时，达到稳态，血药浓度不再升高，而是在稳态水平上下波动，血药浓度随每次给药作周期性变化，此时药物进入体内速率等于从体内消除的速率时的血药浓度6 .药物治疗指数:无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值7 .自身醉抑制作用：与自身诱导代谢相似，一些药物能抑制自身药物代谢酶的活性，从而能使代谢减慢，

3、半衰期延长，血药浓度及AUC升高，导致药理活性及毒副作用的增强8 .自身酶诱导作用:一些药物能够诱导其自身的药物代谢酶过量生成,从而促进了自身的代谢，半衰期缩短，血药浓度及AUC降低，导致药理活性的下降或无效：指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异10生物利用度:指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度11 .平均稳态血药浓度:当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间所得的商称为12 .非米氏非线性动力学:一种不符合米氏动力学方程的非线性体内过程，如血浆蛋白结合的饱和，自身酶活性调控的过程

4、，称为非米氏非线性动力学13 .统计矩:源于概率统计理论，当一定量的药物输入体内后，具有相同化学结构的各个药物分子，其体内的转运是一个随机的过程，具有概率性，与此相对应，血药浓度-时间曲线可看成是某种概率的统计曲线，可用统计矩分析14 .MRT：平均滞留时间，所有的药物分子滞留在体内的平均时间,也称为平均通过时间或平均逗留时间15 .抗生素后效应:是指细菌与抗生素短暂接触，当血药浓度低于MIC或被机体完全清除后，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制的状态1 .隔室模型的判别方法：一般先以血药浓度的对数对时间作图作初步判断，如静脉注射给药后，IgC-t作图为一直线，则可能是单室模型；如不呈直线，则可

5、能属于多室模型选择残差平方和SSR与权重残差平方和WSSR最小的模型选择拟合度(r2)较大的模型选择A1C判据较小的模型F检验，若F计算值大于F界值，则说明模型2优于模型12 .表观分布容积具有直接的生理意义：表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，它可以定义为体内的药物按血浆药物浓度分布时，所需要体液的理论容积。因此表观分布容积不具有直接的生理意义，多数情况下不涉及真正的容积，只是表观的。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积3.重复给药血药浓度波动程度:波动

6、百分数PF、波动度DF、血药浓度变化率4.重复给药与单剂量体内过程不同：与单剂量给药不同的是,重复给药时，由于第二次给药前体内药物尚未消除完全，所以体内药物量在重复给药后逐渐积累。随不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间后达到稳态。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，血药浓度维持在稳态，即在恒定范围内波动消除速率常数：是描述速度过程的动力学参数。药物消除速度可表示为：dXdt=-kX,其中k表示消除速率常数。消除速率常数的大小可以定量地描述药物消除速度的快慢，消除速率常数越大，消除过程进行的越快生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，以t表示。生

7、物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t2短；代谢慢、排泄慢的药物,其3/2长6 .非线性药物动力学？其分类：有些药物的吸收、分布和体内消除过程，并不符合线性药物动力学的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。通常药物有两种类型：一种是符合米氏动力学方程，故称为米氏非线性动力学；另一种是不符合米氏动力学方程，故称为非米氏非线性动力学。体内非线性药代动力学过程主要存在：与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程药物及其代谢产物酶抑

8、制及酶诱导等特殊过程。其中又以第1种和第2种过程最为重要，符合米氏动力学，为米氏非线性动力学过程，第3种和第4种过程不符合米氏动力学，为非米氏非线性动力学过程7 .非线性消除过程M-M方程及Vm、Km的意义：方程：-dCdt=VmC(Km+C),该试中，-dCdt为药物在t时间的下降速率，表示消除速率的大小；Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；Km为MiChae1iS常数，简称米氏常数，是指药物在体内的消除速度为Vm一半时的血药浓度,即当-dCdt=Vm2时，Km=C9.隔室模型与统计矩法的区别:隔室模型：是一种经典的药物动力学参数分析方法根据药时曲线建立数学模型以速率论的观点进行

9、隔室划分并不适合所有药物；统计矩：是一种非隔室的分析方法将药时曲线视为概率统计曲线不必考虑药物的体内隔室模型特征适合于负荷线性药物动力学特征的药物8.血管外给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征：血管外给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线图可以看出，药物浓度先是上升，后较快速下降，最后缓慢下降，将曲线分为3个时相吸收相:给药初期药物浓度持续上升，药物吸收过程占主导地位，分布和消除对血药浓度的影响较小分布相：吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的转运为主，药物分布是主要过程，药物浓度开始下降消除相：药物浓度逐渐降低，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主1。.

10、一级速率过程的特点:药物的生物半衰期与给药剂量无关一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比一次给药情况下，尿药排泄量与给药剂量成正比II.根据药物半衰期可将药物分类：设计给药方案：分类:超速处置类：t12W0.5h的药物快速处置类：t1/2为0.5-3h的药物中速处置类：t1/2为3-8h的药物慢速处置类：t1/2为8-24h的药物极慢速处置类：t1224h的药物方案:t12W0.5h的药物：对于治疗指数低的药物，只能选择滴注给药；对于治疗指数高的药物,可以降低给药频率,延长给药间隔,但为维持有效血药浓度，通常需要更大的剂量,血药浓度波动较大t1/2为0.5-8h的药物：对于治疗窗较

11、宽的药物，如青霉素、布洛芬可采用适当加大给药剂量和延长给药间隔的方案；对于治疗窗较窄的药物，宜采用静脉滴注或选择缓释、控释制剂给药，以避免血药浓度的较大波动t1/2为8-24h的药物：对于该类药物，对方便的给药方案为按半衰期给药，为迅速达到有效治疗浓度，还可采用首剂量加倍的负荷剂量t1224h的药物：对于该类药物，为了提高患者对医嘱的依从性,多采用每天给药一次的方案；对于某些半衰期特别长的药物如甲氟唾（t1/2为20天）、阿伦磷酸钠（t1/2为数年），可采用1周一次的方案12 .需要进行血药浓度监测：治疗指数低的药物个体差异大的药物具有非线性动力学特征的药物无明显可观察的治疗终点或指标肝、肾、

12、心及胃肠功能损害合并用药治疗作用与毒性反应难以区分13 .进行新药药物动力学研究，如何确定取样时间点:取样点的设计应兼顾吸收相、分布相和消除相。根据研究样品的特性，取样点通常可安排9-13个点不等，一般在吸收相至少需要2-3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax;在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4-6个采样点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/20-1/10。同时应注意整个试验周期的采血总量不影响动物的正常生理功能个血流动力学，一般不超过动物总血量的15%-20%,例如每只大鼠24小时内采血总量不宜超过2m114

13、.生物样本测定方法如何进行验证：生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大，因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并根据具体目的对方法进行确证药物动力学研究时，从以下方面进行方法学确证：选择性、残留、定量下限、准确度与精密度、标准曲线及定量范围、稳定性、稀释可靠性、基质效应、方法学质控、微生物学与免疫学方法确证。其中精密度主要包括日内和日间精密度，准确度以回收率来体现，灵敏度则主要以定量下限来表示15.缓控:剂进行生物利用度实验时稳态血药浓度波动的评价指标:缓控释制剂的重要特征表现在多次给药时血药浓度波动幅度小，且在治疗所需浓度范围内维持时间长。目前常用

14、的评价缓控释制剂进行生物利用度试验时与稳态血药浓度波动相关的参数主要包括：坪时间:包括半峰浓度维持时间、治疗维持时间、延迟商血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间波动度峰谷摆动率AUC波动百分率波动系数面积偏差法；其中由于波动度或峰谷波动百分率通过平均稳态血药浓度消除了个体及个体间清除率差异所导致的对结果的影响，被认为是一个较好的评价指标静注单剂量X=X0ekt(gmg)C=COe-%g/m1=mg1)C0=X0V1gC=-kt2.3O31gCo()t12=1n2k0.693k(g)AUCo00=Cok=X0kV(hgm1)C1=X0AUC0oo(1h)1gC=bt+ak=-2.303bC0=

15、IOaV=X0CO(1)速率法IgdXu/dt=-kt2.3O3+1g(keXo);亏量法1g(Xu-Xu)=-kt2.3O3+1g(keXok)肾排泄率C1r=keV;累积尿药量Xu=keX0(1-ekt)k;肾排泄率fr=XuX0多剂量函数片1七词/1-建膻)第次Xnmax=X01-enk1-ek;Xnmin=X01-e-nk1-e-k*ekr第次给药，Xn与t:Xn=X01-e-nktz1-ek*e-kt;C=X0V*1-enk71-e-k*ektCss=C0e-k71-ek;(t=O,ekt1)Cssmax=C0/1-ek;(t=)CSSmin=COeM/1-ek()Css=X0/Vk=X0V*1.44*t12;Xss=X01.44*t172达坪分数fss(n)=1-enk;n=-2.303/k*1g(1-fsS(n)；坪幅CSSmaX-CSSmin=XO/VXssmax-Xssmin=X0X0*=X01-e-k(=t2,X0*=2X0)静滴C=k0(1-ekt)kVCss=k0kV达坪分数fss=CCss=1-ektn=-3.3231g(1-fss)稳态后C=k0ektkV1gC=-kt,2.3O31gkokV稳态前C=k0(1-efkV