2022特殊类畸形精子症的诊疗全文.docx

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1、2022特殊类畸形精子症的诊疗（全文）畸形精子症是导致男性不育的主要原因之一，随着高通量测序等遗传学技术的发展，特殊类型畸形精子症如无头精子症及圆头精子症的研究日趋深入和完善，但其诊断与治疗亟需规范。疾病概述无头精子症（ASS ）是一种非常罕见的严重畸形精子症，指精液中大部分精子表现为无头的精子尾或无尾的精子头，以及少量头尾连接松散的精子。目前国内外尚无发病率方面的统计。圆头精子症是临床一种罕见的导致男性不育的特殊类型畸形精子症，圆头精子症的主要特征为精子头部呈圆形且伴顶体缺失，在男性不育症的发生率约0.1%。圆头精子症根据圆头精子所占的比例分为两型:I型又称完全型，即精液中100%为圆头精子

2、；口型又称部分型，精液中圆头精子比例超过80%，但有一部分正常顶体或者小顶体精子。病因与遗传学研究无头精子症主要由遗传致病基因突变引起。在中国人群中，已确定头-尾连接的关键基因突变是ASS的致病因素，其中SUN5、PMFBP1、75G410、BRDT、HOOKY、CEPU2、S外7CL/和是已报道的致病基因。PICKY、SPATA16和DPYL9L2等基因致病变异已证实会导致人类精子顶体完全缺失和圆头精子。其他报道的人圆头精子症相关基因还有：SPACAV ZPBPl、SPINK2、CCD3、C2C瓜 CCIN、C70/761、DHNA11 和 GGNA。1 .临床表现无头精子症及圆头精子症患者

3、通常表现为不育，一般无特殊临床症状。2 .精子形态学特征对无头精子症可以通过光学显微镜进行精子形态学初步诊断（见图1A和1B ）。精液中的精子30%100%为头部缺失、头部与尾部断开或连接松散。ASS在HTCA中具有典型的超微结构异常（图1C-F ）。I型无头精子在两个中心粒之间断开，其缺陷的遗传机制和病因尚不明确。n型无头精子的断裂点在细胞核与近端中心粒之间。m型无头精子的断裂点在远端中心粒和精子鞭毛中段之间。一些断裂的头部后端凸起，缺少植入窝和基板。图1人类无头精子光镜和电镜形态图精子形态学分析对圆头精子症的诊断有决定性意义。I型圆头精子症光学显微镜下最突出的特征是精子头部均为小圆头。II

4、型圆头精子症除了一定比例的圆头精子外，还存在部分尖头、不定型头，甚至有头部形态正常的精子（见图2）o电子显微镜下可以观察到精子核质松散以及核区空泡化现象，这可能与组蛋白替代不完善、染色质浓缩异常有关；颈部线粒体明显减少且排列杂乱；部分精子鞭毛微管9 + 2结构排列混乱甚至缺失（见图3）。正常精子I型圄头精子图2精子大体光镜形态学正常精子I型圆头精子图3精子超微电镜形态学ac为精子顶体，nu为精子细胞核3 .辅助检查无头精子症患者的精液常规参数存在差异，较多的表现为少弱精子，精子参数在正常范围的患者亦存在。圆头精子症患者的精子活力和浓度的特征仍需要大样本研究进一步证实，特别是结合致病基因和突变位

5、点进行分析。4 .遗传学诊断目前已发现多个基因可导致人类无头精子症，其中SUNS、PMFBP1和73G410在多篇论文或不同人种中被报道，是已明确的致病基因。I型ASS的遗传机制和病因尚不明确，有待进一步研究。目前已证实SUNS、PMFBP1和HOOKY 3个基因的突变与II型ASS发生有关。m型ASS已经证实与75G410和87?。厂突变有关。除了上述无头精子症致病基因外，研究者们在 无头精子患者中发现了 CEPL12.SPATCYL和ACTR71基因突变，尚需更多的研究来支持这些基因与ASS之间的关系。目前发现的人类圆头精子症遗传模式均为常染色体隐性遗传疾病。DPYL9L2定位于12ql4

6、.2 ,目前被认为是人类圆头精子症的主要致病基因,其缺失或突变的发生率为19%77.8%。对圆头精子症患者的遗传学诊断建议先进行DPY19L2基因缺失或/和点突变的筛查。如果没有发现OPKL9/2基因致病变异,则建议行基因panel或全外显子组基因测序。治疗无头精子症患者药物治疗尚不明确。完全圆头精子症患者的精子缺少有功能的顶体，导致无法自然生育。目前认为细胞胞质内单精子注射（ICSI）是其生育后代的唯一可能途径。辅助生殖ASS患者常无法自然生育，ICSI是该类患者获得生物学后代的主要方法，可通过将头尾连接异常的精子或无尾的头部和断头的尾部一起注射到卵胞质内。研究表明，无头精子症患者行ICSI

7、能获得良好妊娠结局。但具体到携带不同基因突变的患者其ICSI结局可能会有差异。部分圆头精子症患者的精液中存在一部分小顶体或/和正常顶体的精子，但其体外受精（IVF ）或ICSI的受精率仍低于其他不育人群，其中ICSI受精率要高于IVFO近年来ICSI联合卵子激活（AOA ）技术的应用，虽然显著提高了圆头精子的受精率，但部分患者依然完全不受精。不同致病基因与ISCI结局的关系因SUNS、PMFBP1和HOOK1基因导致的II型ASS比其他亚型获得更好的ICSI结局，已有怀孕和活产婴儿出生。对于TSGALU及BRDT基因突变导致的DI型ASS ,常常因父系中心粒的缺陷导致胚胎发育停滞进而引起临床妊

8、娠的失败。研究报道携带SPATCH基因突变的患者经过四次ICSI尝试均未产生可移植的胚胎，提示SPATCH缺陷可能会影响早期胚胎发育。而携带ACTRTL基因突变患者的配偶仅通过人工授精已成功临床妊娠。对于I型ASS ,由于缺乏远端中心粒致ICSI结局不佳，但这些结果还需要进一步观察研究。DPY19L2基因纯合缺失或点突变是引起圆头精子症主要病因，因此国内外报道的圆头精子症患者通过ICSI成功生育的案例大多数是该基因突变携带者。也有国外学者比较了 DPYL9L2基因缺失或突变和没有该基因突变导致的圆头精子症的ICSI结局，发现这两类圆头精子症患者的辅助生殖结局并无明显差异。SPATA16基因突变导致的圆头精子症患者目前只有1例成功生育的报道。其他基因突变导致的圆头精子症辅助生殖结局鲜有报道。遗传咨询对圆头精子症及无头精子症患者进行遗传诊断和遗传咨询非常重要。若患者检测到相关基因突变，建议其配偶也行相关基因检测。如果配偶亦被发现在相同的基因上携带相关突变，建议配偶行胚胎植入前遗传学检测（PGT ）避免再次出现无头精子症或圆头精子症后代。