2022炎症性肠病不断优化的短期和长期目标全文.docx

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1、2022炎症性肠病不断优化的短期和长期目标（全文）n匕皇闫京现在普遍认为，对早期炎症性肠病（IBD）设定特定管理目标，进行个体化治疗可预防肠道损伤和身体残疾，但尚不清楚哪些目标最适合。理想的治疗目标应明确、可靠、可通过现有疗法实现，并与良好的长期结果有因果关系。过去十年中，IBD的短期和长期治疗目标在实践中不断发展，从临床缓解到内镜下愈合，伴随着生物制剂的出现以及炎症指标检测技术的不断升级，研究逐渐将目标瞄准于组织学意义上的愈合。然而，是否采用这些新的目标还需要接受随机对照化的达标治疗（T2T）试验和成本安全效益的检验。本文主要介绍IBD管理中治疗目标的演变，重点介绍当前研究的空白领域和IBD

2、国际组织（IOIBD）的2个项目：选择IBD中的治疗目标-II（STRIDE-II）和选择终点疾病修饰试验（SPIRIT,即后文提及的研究药物能否改变疾病自然史这类试验的结局选择的专家共识）。控制疾病的短中期目标从历史上看，治疗IBD的主要目标是控制症状，最好不使用皮质类固醇。这种目标的是否达成可以通过使用临床疾病活动的多项目测量来反映反映。最为广泛认可的两个参数分别为克罗恩病(CD)中的克罗恩病活动指数(CDAI)和溃疡性结肠炎(UC)中的梅奥评分(MS)。这两项指数除了基于症状的项目外,CDAI还包括体格检查和实验室参数，MS包括医师整体评估和内窥镜检查。最初的目标临床缓解便是根据CDAI

3、150和总MS1定义的。然而，研究指出即使达成临床缓解(症状的控制)的目标，也不能保证肠道炎症的消退或手术风险的规避，症状控制与黏膜炎症缓解之间的脱节现象较为普遍，需要具有长期临床意义的治疗目标。IIOIBD在STRIDE-II共识声明中进行了总结了这些目标。临床缓解是STRIDE-H共识声明中的第一步,其次达成的目标便是客观炎症指标的正常化。研究指出生物标志物能够反映内镜和组织学的炎症状态,以及预测临床复发和治疗反应。对于生物标志物的管理首先要使C反应蛋白(CRP)和其他血清生物标志物的水平正常化，然后是粪便炎症标志物(尤其是钙卫蛋白)降低到可接受的范围。钙卫蛋白在检测内镜炎症方面似乎比CR

4、P更敏感，但特异性较低。随着临床和生物标志物的改善，接下来要达成的是长期目标内镜缓解。许多血清生物标志物完全缓解的患者仍然表现有明显的肠道炎症，因此内镜下测量愈合状态是必须要补充临床评估。在2项荟萃分析中，CD和UC的基线的内镜缓解状态与维持长期临床和内镜缓解、手术风险降低以及UC中的结直肠癌风险降低相关。CD中的2个主要内镜评估工具是CD内镜严重程度指数（CDEIS）和CD简单内窥镜评分（SES-CD）；在UC中，最广泛使用的内镜评估工具是MS的内镜子项目梅奥内镜评分（MES）和UC内镜严重程度指数（UCEIS）。新兴的小肠胶囊内镜检查也可用于评估患者对治疗的反应。两个最广泛使用的指标包括L

5、ewis评分和胶囊内窥镜CD活动指数（CECDAI）。然而目前对于内镜缓解的最佳定义仍缺乏共识。未来的目标STRIDE-II共识声明提出透壁愈合和组织学愈合的分别为CD和UC患者未来可能的最佳目标之一。当前的实验已经证明了生物制剂和小分子药物实现超越内镜愈合目标的可行性，UNIFI试验中约20%接受乌司奴单抗的UC患者实现了组织内镜下黏膜愈合。对于目标的有效性，在2项大型荟萃分析中，组织学活动性UC与复发风险增加相关；一项大型前瞻性研究表明，实现组织学愈合的UC患者发生结直肠癌的风险降低了 3倍;在CD患者中，与仅内镜下愈合相比，CD患者实现透壁愈合与住院、手术、治疗升级和临床复发的风险降低相

6、关。然而目前关于透壁愈合和组织学愈合的定义较为模糊。其他的专家共识提出将粘膜中不存在中性粒细胞作为组织学缓解的首选定义。对于评估工具,Geboes评分和Nancy指数适用于CD和UC , Robarts组织病理学指数可评估UC的组织学缓解。活动磁共振指数（MaRIA）,及其简化版（MaRIA）,是量化CD中透壁炎症的最著名的工具。两种版本都可应用于回肠末端和结肠,并且与CDEIS相关性很好,然而MaRIA不考虑疾病程度可能存在某些限制。肠道超声被越来越广泛地用于评估组织学缓解。在CD患者中，Novak等人开发了一种超声评分来衡量CD患者的疾病活动度，与内镜检查相比，准确性更高（受试者工作特征曲

7、线下面积：0.87）,两个最具预测性的特征是壁厚和彩色多普勒信号；在UC患者中，超声准确性不一（53%-89%）,Humanitas超声标准已被提议作为量化UC活动的指标。STRIDE-II侧重于临床实践中的治疗目标，而不是RCT中的终点,没有制定组织学愈合和透壁愈合官方治疗目标，而随着科技进步未来可能的目标包括使用肠道基因表达特征以区分炎症和健康状态和使用microRNA以及微生物组作为治疗反应的标志物。不断发展的长期目标STRIDE-II共识的总体目标是避免长期肠道损伤和残疾，然而免疫抑制剂、生物制剂或小分子药物及其治疗开始时间是否能够影响IBD长期的进展和结局仍不清楚。对于评估长期的进展

8、或结局，手术和住院率一直是用于描述IBD自然病程和药物治疗的长期效果的良好指标。然而，这些指标的定义因研究而异。尽管UC手术的定义相当简单，包括全结肠或次全(直肠)结肠切除术,但CD相关手术可能包括任何肠道切除术或仅狭窄成形术、转移造口、脓肿引流和粘连松解术。住院的定义也因研究而异：一些考虑所有住院治疗,一些关注与IBD相关的住院治疗，还有一些进一步划分因治疗不良事件或IBD发作引起的住院治疗。并且无论是手术还是住院，都不一定反映医疗管理的失败。LIR!C试验指出在非狭窄性非穿透性回盲部CD患者中，有限的腹腔镜切除术是抗TNF治疗的合理且具有成本效益的替代方案，具有相似的长期生活质量结果。此外

9、，转诊到手术和住院治疗是主观的，可能取决于当地实践和国家关于药物治疗的报销政策。因此，长期的疾病进展和结局的定义需要向前推进。SPIRIT倡议是在IOIBD的支持下，就定义疾病进展的终点达成国际专家共识。39位专家组成的小组制定了 12项结果指标，并确定了评估工具和用于评估这些结果测量的时间点。几项研究表明，CD和UC都可以对健康相关的生活质量(HRQoL)产生重大影响。评估HRQoL的通用问卷为简化健康调查-36 (SF-36)和EuroQol-5D (EQ-5D)问卷 来评估IBD相关的HRQoL特定工具有IBD问卷-32 (IBDQ-32),其扩展版 IBDQ-36、和短 IBDQ(SI

10、BDQ)O SPIRIT专家组选择了由疾病特异性问卷(IBDQ-36)和通用问卷(SF-36)组成的复合终点。目前已经制定了两个专门用于评估IBD患者残疾的指标：炎症性肠病残疾指数(IBD-DI)和IBD-Disk问卷。后者更为简便,包含10个问题，从IBD-DI中选择最重要的项目来评估疾病负担，并增加了 性功能项目。鉴于IBD-Disk在共识会议期间并未被广泛使用或验证JBD-DI被SPIRIT专家组推荐用于在RCT中评估残疾。在探索IBD对患者生活的影响时，大便失禁是一个重要的评估终点。最近的一项荟萃分析表明，IBD患者大便失禁的发生率是对照组的8倍。但Cleveland评分是量化大便失禁

11、的最简单的通用工具。在其他PRO中，最常见的是疲劳、焦虑和抑郁，以及工作效率的损失。这三个项目分别使用慢性疾病治疗功能性评估的疲劳评分(FACIT-F).医院焦虑和抑郁量表(HADS),以及工作效率和活动障碍问卷(WPAI)进行测量，并在IBD中得到验证。然而，考虑到这些终点不能通过治疗达到疾病缓解来保证，SPIRIT专家组并未将这些指标纳入共识。在疾病并发症中，CD中的肠道损伤最常用莱曼指数来量化。但由于该指数需要使用计算统计软件进行计算，阻碍了其在临床实践中的使用，并且目前没有类似的工具来反映UC中的肠道损伤。疾病并发症中的其他终点也已经被胃肠病学家常规使用。最后，IBD相关和非IBD相关

12、的癌症风险和死亡率显然是在RCT中评估IBD针对性疗法的长期益处的重要结果指标。结论IBD的短期和长期治疗目标在过去十年中发生了显著变化。早期的治疗策略是基于临床反应的逐步改变，但很明显这并没有改变IBD的自然病程。研究指出早期的内镜愈合与良好的长期结局相关，因此CD和UC的短期目标已从单纯控制症状转变为深度缓解，包括临床和内镜缓解。STRIDE-II倡议将这些治疗目标置于从启动治疗开始的时间轴上，并首次将生活质量和避免残疾作为正式的治疗目标，影响治疗决定。CD中的透壁愈合和UC中的组织学愈合尚未被认为是正式的靶点，但可以作为缓解深度的衡量指标来评估。然而启动IBD针对性治疗的时机是否会影响I

13、BD的自然病程，以及在哪些患者中会影响仍然未知。急需疾病改良试验来探索早期强化治疗对患有严重疾病或有疾病进展风险的患者的有效性，而SPIRIT共识则定义了这些试验所需的疾病改善终点。综上所述，临床医生应着眼于短期内实现临床缓解、生物标志物正常化和内镜下愈合，以使患者快速恢复正常生活，同时避免中长期出现疾病并发症、手术或住院治疗。组织学愈合和/或透壁愈合是否可以改善疾病结果甚至减少癌症和死亡率需要在未来研究中进一步探索。要点与展望IBD的短期和长期治疗目标在过去十年中不断发展，从症状控制转向内镜愈合和以患者为中心的指标STRIDE-II共识将这些新目标置于启动治疗的时间表上，并引入了额外的目标生物标志物水平正常化，生活质量的恢复，残疾的预防，以及在儿童正常生长然而，根据达标治疗的模式介入早期治疗是否会影响IBD的自然病程尚不清楚，因此需要进行前瞻性的试验SPIRIT共识定义了这些试验的目标，以评估早期治疗对生活质量，残疾,疾病并发症，肿瘤病变风险和死亡率的长期影响