2022慢加急性肝衰竭的发病机制和治疗进展全文.docx

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1、2022慢加急性肝衰竭的发病机制和治疗进展(全文)肝硬化患者一旦出现腹水、肝性脑病、黄疸、静脉曲张破裂出血，即进入了肝硬化失代偿。而慢加急性肝衰竭(ACLF)与肝功能的急剧恶化有关，往往造成肝衰竭、肝外多器官衰竭与高短期死亡率。ACLF病情凶险，发病机制目前尚不明确，除肝移植外，尚无有效的治疗措施。目前全球各地区对ACLF的定义主要来自于亚太肝病学会(APASL)、北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)、欧洲肝病学会(EASL)、世界胃肠病学组织(WGO)以及中华医学会(CMA),这些定义虽然针对同一个疾病，但由于地域，引起该疾病的病因、诱因等不同，其临床特点和发病机制不尽相同，对该疾病的治

2、疗和管理带来极大挑战。1 ACLF的定义ACLF的概念在1995年第一次被提出，用来描述急性和慢性肝损伤同时发生的情况。2006年中华医学会感染病学分会与肝病学分会最早对ACLF的定义为在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。2009年APASL的ACLF协作组首次发表其专家共识，定义ACLF为：无论有或无慢性肝病基础的患者，出现急性肝功能恶化，表现为黄疸(TBil5 mg/dl)和凝血功能障碍国际标准化比值(INR)nL5或凝血酶原活动度12 mg/dl及INRN1.5均应被诊断为ACLF4。此标准完善了欧美关于HBV-ACLF的诊断，使更多的患者可能早期接受重症监护室治疗以减轻其短期死亡率

3、，并且预测短期死亡率的评分也优于其他定义。2ACLF的发病机制ACLF的发病机制复杂，目前尚未完全阐明，其临床特点和病理生理可以借助严重脓毒症患者的分类PIRO框架加以阐述(Predisposition. Injury、Response. Organ failure)】。2.1 易患体质APASL. EASL、NACSELD. WGO、CMA 五大定义纳入 ACLF 人群诊断的标准存在差异，分别为无肝硬化基础的慢性肝病与代偿性肝硬化、代偿期与失代偿期肝硬化、感染相关的失代偿肝硬化、有无肝硬化基础的慢性肝病与代偿期或失代偿期肝硬化、不同的慢性肝病基础。可见ACLF人群有细菌感染和其他并发症的高发

4、风险。2.2 诱发因素ACLF的诱发因素在东西方存在很大差异，根据其发生部位可分为肝内因素和肝外因素。肝内因素最常见为慢性HBV再激活、急性HAV或HEV感染、肝毒性药物、缺血性肝炎、酒精中毒等；肝外因素最常见为细菌感染、上消化道出血和手术。虽然欧洲CANONIC研究证明细菌感染是最常见的诱因，但却有近40%的患者不存在诱发因素。Shi等学者的研究表明：在临床表现和预后方面，肝内因素所致的ACLF与肝外因素所致的ACLF有明显的区别。止匕外，ACLF的诱因并不会影响患者的预后，疾病进展和衰竭器官数量才是影响患者预后的关键因素XTx o2.3 炎症反应肝脏在急性损伤的情况下，出现肝功能失代偿，表

5、现为腹水、肝性脑病、凝血功能障碍和高胆红素血症。患者肝功能障碍，合成各类非特异性抗感染蛋白能力下降，导致细菌感染风险增加，如肠道菌群移位造成的自发性细菌性腹膜炎、泌尿道感染(UTI)、肺炎、皮肤和软组织感染等，使患者血液循环中的病原相关模式分子(PAMPs)大量存在；另外损伤坏死的肝细胞也会释放大量的损伤相关模式分子(DAMPS)PAMPs ,释放大量的细胞因子如IL-6、IL-8、IL-10、IFNy等,产生细胞因子风暴，导致系统性炎症反应综合征(SIRS*】。CANONIC研究表明发生ACLF的患者体内白细胞和急性反应期蛋白水平更高;CIaria等网研究也表明，ACLF患者比非ACLF患者

6、有着更高的炎症相关细胞因子和全身氧化应激标志物，SIRS是肝硬化患者发生ACLF的主要驱动因素。可见，过度炎症反应在促进ACLF的病程进展中起着关键的作用。2.4 器官衰竭尽管ACLF的发病机制目前仍不明确，但肝实质细胞在早期阶段的损伤和死亡在ACLF病程进展中起着重要作用。PAMPs和DAMPS诱发的SIRS和氧化应激，引起免疫介导的组织损伤，进而导致单个或多个器官的损伤，致使ACLF病程进展为多器官功能衰竭，并最终导致患者死亡口叫3ACLF的治疗管理3.1 一般诱因治疗目前暂无针对ACLF的特异性治疗手段，其主要治疗原则仍为早期识别治疗诱发因素，并提供支持治疗口（ 对存在诱因的患者（如HB

7、V再激活、细菌感染、消化道静脉曲张破裂出血、酒精中毒、药物中毒等）,早期识别诱因并积极对症治疗是至关重要的。但仍有40%的ACLF患者发病是不存在诱因的，这类患者的管理主要以对症支持治疗为主。3.1.1 HBV再激活根据2019年APASL的ACLF专家共识口2,依据HBV DNA水平（105拷贝/711或2、104111/1）,核苗或者核昔酸类似物应立即应用于HBV - ACLF患者中。有效的一线抗病毒药物包括替诺福韦、丙酚替诺福韦或恩替卡韦(ETV)。研究口引表明使用ETV治疗与不使用ETV治疗的HBV - ACLF患者，ETV组可以有效阻止肝衰竭病程进展,改善MELD评分,明显增加患者的

8、30 d和90 d生存率(72.58%和61.29% vs 53.23%和 45.97%)。3.1.2 细菌或真菌感染ACLF的病程中多数伴随细菌感染，这是最常见的诱因，ACLF患者病程进展往往也会增加细菌感染的风险，而患者一旦发生细菌感染，则预示着临床预后更差，死亡率更高。Fernandez等1研究发现，在诊断ACLF时，有1/3的患者已经发生细菌感染，而在接下来的4周内，剩下的患者中也有一半会发生细菌感染，而发生细菌感染的ACLF患者死亡率明显高于未发生感染的患者。所以，在ACLF患者的管理中，应尽早识别患者是否存在感染，包括采用传统的诊断感染的方法，如体液培养、肺部影像学检查、腹水穿刺培

9、养等，以及感染血清替代指标的监测，一旦发现疑似或确诊感染，应立即启动抗感染治疗，并且给予足量经验性的抗生素来预防或控制细菌感染对患者至关重要。而抗感染药物的选择依赖于感染部位的细菌培养以及当地的细菌感染谱所决定。3.1.3 酒精性肝炎目前，糖皮质激素仍然是治疗酒精性肝炎的一线用药，但据Thursz等进行的随机对照试验(RCT)研究(n = 1103)表明，使用泼尼松龙治疗酒精性肝炎患者虽然改善了 28 d死亡率，但却无显著性差异，而患者的90 d和1年预后并未改善。SerstM等U6进一步研究也发现,酒精性肝炎患者对糖皮质激素的反应性越小，患者发生感染的概率就越大，而患者一旦发生感染，将极有可

10、能进展为酒精性肝病相关慢加急性肝衰竭(ALD-ACLF),死亡率大大增加。因此，对ALD - ACLF患者，早期使用糖皮质激素虽可以缓解病情加重，但需注意长期使用激素会加重细菌感染，增加疾病严重程度。故在临床实践中，需要根据病例具体情况来平衡使用激素的风险与收益。3.2 对症支持治疗3.2.1 体外肝脏支持系统(ECLS)当前研究仍然缺乏ECLS能有效治疗ACLF的证据，但基于白蛋白透析的原理，ECLS可以移除亲水性的或与白蛋白结合的毒素，缓解肝脏或者肝外脏器损伤，为潜在的肝移植患者提供过渡性的治疗选择。对当前ECLS的几项主要研究总结详见表1。目前研究应用最多的两种人造ECLS分别是分子吸附

11、再循环系统(MARS)与部分血浆分离吸附系统(FPSA, Prometheus)。Banares等【均进行的一项多中心RELIEF研究(n=189)发现，ACLF患者随机接受MARS治疗或标准治疗(SMT)的28 d非肝移植的生存率无明显变化(60.7% vs 58.9% , P = 0.79),然而接受MARS治疗的患者肝性脑病评分有所改善。Kribben等烟的HELIOS研究(n=143)同样发现患者使用ECLS与标准医学治疗相比，并未改善28 d与90 d的生存率。Shen等评价了包含1682例ACLF患者的Meta分析显示，肝支持治疗可使ACLF患者的短期死亡率(1个月和3个月)降低3

12、0% ,对于降低中期与远期死亡率尚无定论。最近，Yao等2。在HBV - ACLF患者中比较了血浆置换(PE)和序贯半量PE联合双重血浆分子吸附系统(DPMAS)的治疗效果，研究提示与单纯PE相比 序贯半量PE联合DPAMS能更好地降低胆红素，在中晚期患者中提高28 d生存率。考虑各研究中ACLF的定义不同与患者的异质性，难以有效评估肝支持治疗对ACLF是否有效，因此需要在统一ACLF定义的前提下进行大规模多中心随机对照临床研究，真实评估肝脏支持治疗能否提高患者的生存率。ta管活性药物的应用III表1评价ACLF中使用ECIS的研究研究(第一作者及年份)样本数米利 生化功能 血流动力学 肝性脑病生存率改善跋设(例)匕小类型改善改善改善EC-MTHassanein 2007 ,7：Kribben 2012 gBciHans 2013 19Yao 2019 &RCT（8个中心）70MARS是未测是未测RCT（ 10 个中心）143Prometheus是未测未测否（66%vs 63% 28 d）RCT（19 个中心）189MARS是未测未测否（60.7%58.9% 28 d）非 RCT（1 个中心）54 PE + DPMAS