2022成人晚发型糖原累积病Ⅱ型蓬佩病诊疗中国专家共识全文.docx

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1、2022成人晚发型糖原累积病口型(蓬佩病法疗中国专家共识(全文)成人晚发型糖原累积病II型，即晚发型蓬佩病(LOPD ),是由于编码溶酶体内酸性a-葡糖苗酶的基因缺陷所致，主要表现为进行性肢带肌无力和呼吸肌受累，早期诊断和治疗干预是决定该病预后的关键。为了指导我国成人LOPD的规范性诊疗，在中华医学会神经病学分会的领导下，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组专家共同合作编写了该共识。糖原累积病口型(glycogen storage disease type n , GSD n ,OMIM 232300 ),又称蓬佩病(Pompe disease),是由于编码溶酶体内酸性a-葡糖昔酶(acid

2、a-glucosidase , GAA ),即酸性麦芽糖酶(acid maltase )的GAA基因缺陷所致的一种罕见的遗传性代谢性肌病11。GAA酶活性缺陷导致溶酶体内的糖原不能被有效降解而沉积于骨骼肌、心肌、肝脏等组织器官中，从而引起相应的临床表现。通常根据发病年龄，蓬佩病又可分为婴儿型蓬佩病(infant onsetPompe disease JOPD )和晚发型蓬佩病(late onset Pompe disease ,LOPD )。该病是首个被报道的溶酶体贮积病,也是目前所知唯一属于溶酶体贮积症的糖原累积病12。早在2013年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华医学会儿科学

3、分会神经学组、中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组和中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组联合发布了我国糖原贮积病口型诊断及治疗专家共识13。该共识从临床表现、相关辅助检查、诊断思路、鉴别诊断、治疗管理、遗传咨询与产前诊断及新生儿筛查7个方面对不同类型的蓬佩病进行了系统的阐述，为近年来我国蓬佩病规范化诊疗水平的提高发挥了重要的指导作用。过去8年间，国内外学者对蓬佩病又有了一些新的研究和认识，加拿大、巴西及阿根廷等国家陆续发布了针对LOPD的指南或共识4,蓬佩病的酶替代治疗(enzyme replacement therapy , ERT )药物也在2015年正式进入中国市场。鉴于儿童和

4、成人LOPD在临床表现、疾病管理、治疗、预后等方面存在一些不同特点，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组在2013版共识的基础上，结合近年来国内外关于LOPD在基础与临床方面的研究进展，针对成人LOPD的诊断和治疗制定本专家共识，以期进一步提高临床医生对本病的认识，并为该病的规范化诊治提供指导。一、疾病概论早在1932年,荷兰病理学家Pompe在1名表现为松软儿伴肥厚性心肌病的7个月龄女婴的尸检组织中发现了空泡变性和糖原累积2 ; 1954年，该病被归类为II型糖原累积病5 ; 1963年，比利时的生物化学家Hers 6 证实蓬佩病是由于溶酶体内GAA酶缺陷所致；1970年,美国梅奥诊所的En

5、gel 7首次报道了成人LOPD的病例，并从病理上证实蓬佩病存在自噬功能的异常；1973年，人们开始尝试用胎盘组织提取的GAA酶对蓬佩病患者进行ERT直到1979年，位于17q25.3 （ OMIM 606800 ）、编码GAA酶的GAA基因才被成功克隆；此后的20年间，人们不断探索、利用基因重组技术制备重组的人类酸性a-葡糖苗酶（recombinant human acid a-glucosidase z rhGAA ）,并进行 ERT 的临床研究；2006 年，rhGAA被美国食品药品监督管理局（FDA ）及欧洲药监局正式批准用于蓬佩病的治疗，从此开启了蓬佩病治疗的新纪元。IOPD患者1岁

6、以内发病，主要表现为松软儿伴肥厚性心肌病，预后差,如未经治疗，多在2岁内死亡；而LOPD患者1岁及以后起病，以躯干肌、肢带肌和呼吸肌等受累症状为主，心脏受累相对少见，呼吸衰竭是导致其死亡的主要原因。晚发型又根据发病年龄分为儿童晚发型（1-18岁起病）和成人晚发型（18岁起病），由于本病起病隐匿，两者很难有确切的界限。很多成人LOPD的患者在确诊后追溯病史会发现他们可能在青少年期就有或多或少的肌无力症状，只是未被患者或家长所重视。IOPD患者GAA酶活性几乎完全缺乏 而LOPD患者，该酶活性呈现不同程度的降低。近年来，有研究发现自噬、钙稳态、氧化应激及线粒体功能异常也在其病理机制中发挥着重要作用

7、2 。LOPD的发病率存在种族及地区差异。在荷兰LOPD的发病率为1/57000 8 ,在法国的一项LOPD的注册登记研究中,其发病率为1/69927 9 o日本新生儿筛查随访结果显示LOPD在日本的发病率为1/34 401 10 o目前，中国尚缺乏完整的LOPD的流行病学资料。二、成人LOPD的临床表现成人LOPD患者发病年龄1870岁不等U ,多隐袭起病，以运动不耐受和缓慢进展的肢带肌无力和萎缩为主要表现，主要累及躯干肌、四肢近端肌群和呼吸肌，盆带肌多重于肩带肌，患者表现为仰卧起坐、上下楼梯及下蹲后起立困难，跑跳能力差。部分患者早期以膈肌、肋间肌和腹肌等呼吸肌受累为主，表现为咳嗽无力、活动

8、后憋喘、端坐呼吸及夜间睡眠呼吸障碍，可伴有晨起后头痛、思睡等二氧化碳潴留的症状，严重者可出现呼吸衰竭甚至昏迷，患者往往因此就诊于呼吸科或收住重症监护病房12 o成人LOPD患者常合并强直脊柱或脊柱弯曲畸形，在疾病早期可能就诊于骨科或风湿科13 。在病程晚期，患者会出现面肌、咀嚼肌和舌肌受累症状，表现为言语含混不清，进食、咀嚼和吞咽困难，但也有极少数患者在疾病早期就表现出面肌和球肌受累症状，容易漏诊，需引起警惕14 。成人LOPD患者除骨骼肌受累外还可以有其他系统受累的症状，如肝肿大、肺动脉高压、餐后腹痛、慢性腹泻、缺血或出血性脑血管病、心脏预激综合征、感音性耳聋、小纤维神经病等11 。呼吸衰竭

9、是成人LOPD患者最常见致死原因。一般而言，患者起病越早，疾病进展越快、预后也越差，而有些症状相对轻的患者，疾病进展缓慢，发病多年后仍可维持日常生活和正常生育能力。中国LOPD患者相较于欧美等国家患者，具有发病年龄更早、疾病进展更快、较早出现呼吸肌受累的特点15, 16 。推荐意见：表现为不耐受疲劳、进行性肢带肌和中轴肌无力、呼吸肌较早受累、强直脊柱或脊柱畸形的成人患者，要考虑到LOPD的可能。三、辅助检查成人LOPD的诊断需要依据肌酶、神经肌肉电生理、肺功能、肌肉活组织检查(活检)、肌肉影像以及酶学和基因检测等进行综合判断。(-)血清肌酶血清肌酸激酶(creatine kinase )升高是

10、成人LOPD的敏感指标,常轻、中度升高，但有5%的LOPD患者肌酶可正常，极少数患者在出现横纹肌溶解时可显著升高。天冬氨酸氨基转移酶(AST )、丙氨酸氨基转移酶(ALT )及乳酸脱氢酶(LDH )等肌酶指标也可升高。在成人LOPD的早期，高肌酸激酶血症可能是唯一可以检测到的异常。(二)神经肌肉电生理检查神经传导检测多正常。针极肌电多为肌源性损害，运动单位电位时限缩短、波幅降低，可出现纤颤电位、复合重复放电(complex repetitive discharge )和肌强直放电，后者在脊旁肌及骼腰肌检出的阳性率高。但针极肌电图正常并不能排除成人LOPD的诊断。(三)呼吸功能检测高度怀疑或确诊

11、成人LOPD时都应该常规进行呼吸功能的检测。用力肺活量(forced vital capacity , FVC )低于预计值的80%提示呼吸功能下降，低于60%可确定有睡眠呼吸障碍的风险,而低于40%预测值则表明存在持续夜间高碳酸血症的风险17 。建议同时检测直立位和仰卧位FVC以评估膈肌功能，仰卧位FVC较直立位下降10%提示膈肌无力,下降30%为严重膈肌无力。指端血氧饱和度监测及动脉血气分析可用于评估肺通气功能，并及早发现二氧化碳潴留动脉血二氧化碳分压（PaCO2 ） 45 mmHg （ 1 mmHg=0.133kPa）和肺通气功能不足。日间血气分析正常不能排除呼吸肌无力可能，夜间血氧饱和

12、度测定有助于判定夜间低通气。多导睡眠监测（polysomnography ）和C02联合监测可准确判断睡眠相关的高碳（四）肌肉影像学检查肌肉影像可以用来评估肌肉受累的程度和分布，并有助于确定肌活检的部位，但无特异性，可选择磁共振成像（MRI ）、CT和超声来评估。成人LOPD患者远端肌群受累较轻，近端肌群、中轴肌、膈肌和舌肌受累明显，大腿后部肌群和脊旁肌最易受累。肌肉MRI虽敏感，但扫描时间长，对那些不能长时间平卧的LOPD患者,可选择CT和超声作为评价膈肌动度和受累程度的手段。（五）肌肉活检组织病理学检查成人LOPD患者骨骼肌冰冻切片组织病理的特征性表现为伴嗜碱性颗粒聚集的空泡肌病，很大一部

13、分高肌酸激酶血症或表现为肢带肌无力、呼吸肌无力的成人LOPD患者是首先通过肌活检病理而获取诊断的。其具体病理特点包括：（1 ）苏木精-伊红（hematoxylin-eosin , HE ）染色可见肌纤维内有大小不一、形状各异的空泡伴或不伴嗜碱性颗粒沉积。严重病变的肌纤维明显肿胀,正常的结构成分完全被空泡或嗜碱性物质所取代，后者是蓬佩病最具特征性的病理表现（图1A ）。（2）改良的Gomori染色可见上述嗜碱性颗粒呈深红色或紫色（图1B ）。（ 3 ）过碘酸-雪夫（periodicacid-Schiff , PAS ）染色显示糖原含量增多（图1C ）,且可以被唾液淀粉酶消化。（4 ）酸性磷酸酶（

14、acid phosphatase , ACP ）染色呈弥漫阳性（图1D ）。ACP是溶酶体的标志酶，在疾病超早期，ACP阳性可以是光镜下LOPD肌肉病理的唯一阳性发现19 。电镜下可观察到肌原纤维间糖原聚集形成所谓的糖原湖（glycogen lake ）、大量的髓样小体以及脂褐素的异常沉积20 （图2 ）。由于受到肌肉活检取材局限性和疾病病程的影响，肌肉活检正常并不能完全排除本病的可能。另外，肌肉活检也不宜作为成人LOPD的早期筛查手段。图1成人晚发型蓬佩病（LOPD ）患者肌肉活组织病理检查光镜所见（图片由山东大学齐鲁医院提供）o 1例仅表现为脊柱侧弯的成人LOPD患者的连续骨骼肌冰冻切片，

15、苏木精-伊红染色可见肌纤维内散在分布的大小不等的不规则空泡和嗜碱性物质的沉积（A）,改良Gomori染色可见这些嗜碱性物质呈紫色（B ）,过碘酸-雪夫染色可见肌纤维内糖原增多（C ）,酸性磷酸酶染色示酸性磷酸酶活性明显增弓虽（D ） Figure 1 Frozen-section pathologic characteristics underlight microscope of muscle biopsy from adult late-onset Pompedisease （The figures are provided by the Qilu Hospital ofShandong University）图2成人晚发型蓬佩病患者肌肉电镜观察所见（图片由山东大学齐鲁医院提供）。肌原纤维间可见大量聚集的溶酶体（白箭头）、髓样结构（红箭头）、糖原（黑箭头）和电子致密小体（五角星）o A：x5 000;B : x 15 OOOFigure 2 Electron microscopi