2022复发性小细胞肺癌用药和治疗进展全文.docx
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1、2022复发性小细胞肺癌用药和治疗进展(全文)小细胞肺癌(SCLC)在肺癌发病中占10-15% ,呈高度侵袭性,超过2/3的患者初诊广泛期(ES-SCLC ) o广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC )的治疗基石是含粕化疗一一EP方案(粕类+依托泊音),顺粕或卡粕联合方案呈等效性。尽管化疗初始取得的治疗反应率高,但超过50%的患者会在6个月内进展,以至于ES-SCLC中位OS不超过14个月,传统上2年生存率不逾7%。后来,免疫治疗(ICIs )通过对PD-1/PD-L1的阻断,一线联合含粕化疗,成功将2年OS率提升至约22% ( IMpowerl33.CASPIAN ),但复发SCLC仍以其极差的
2、治疗反应与预后,对临床构成挑战。SCLC复发时间与治疗方案的选择CSCO. NCCN 2022.V2小细胞肺癌指南,均以复发/进展时间距离完成一线EP方案化疗大于或小于6个月,来区分二线治疗是否重新使用依托泊昔+粕类化疗一一对于复发/进展 6个月的患者,可重新EP方案化疗。2021ESMO小细胞肺癌指南中,在复发部分使用下述分类指导治疗(表1、图1)。并基于Nathalie Baize, etal于2020年发表于Lancet Oncology的3期研究(表2 ),认为粕敏感复发SCLC患者再使用依托泊苜+卡粕化疗是合理的选择。笔者认为,随着Lurbinectedin的介入,ES-SCLC的二
3、线/后线治疗将更趋复杂,而复发时间将深刻影响药物/方案的选用时机。图1 2021ESMO复发SCLC的治疗选择注:距末次化疗 3个月复发,定义为粕耐药复发(platinum-resistant relapse ) o距末次化疗 23个月复发,定义为粕敏感复发(platinum-sensitive relapse ) o二线化疗治疗复发SCLC复发SCLC对粕类的敏感性及持续反应时间,深刻影响着患者的最终预后。对于粕敏感患者,二线化疗的反应率约在20 30% ,而粕耐药患者的化疗反应率约在15%。伯难治性(初始粕耐药/含伯化疗期间进展)及粕耐药患者,生存极差。在欧洲,拓扑替康获批作为SCLC二线
4、标准治疗,其中位OS在6 9个月;在日本,对于复发SCLC的标准治疗为Amrubicin ,而其单药治疗耐药复发SCLC的疗效并不理想。钳敏感复发SCLC可再挑战EP方案临床实践中,对一线治疗后 6个月复发的SCLC患者,重复使用原一线含粕化疗方案。基于该研究,ESMO2021指南推荐,对钳敏感复发患者,可选择再挑战一线EP方案。m期研究JCOG 0605中,依托泊昔+伊立替康+顺粕三药联合方案较拓扑替康二线治疗敏感复发(一线治疗后 3个月复发)SCLC患者显示出生存裨益(mOS : 18.2 vs 12.5 ),但该三联方案诱发G3副反应的高风险限制了其临床运用。的耐药复发SCLC化疗方案探
5、索复发SCLC的治疗难点,在于如何挑战并克服粕耐药复发。化疗仍是粕耐药复发SCLC患者后线治疗合理的选择,除拓扑替康外,紫杉类、伊立替康、替莫嘤胺等在SCLC均显示出一定的抗癌活性,ORR在1529% (表3 ),国内常用的伊立替康+粕类,部分患者取得治疗反应。替莫嘤胺+ PARPiSCLC倾向于高表达DDR相关蛋白,包括PARP1。临床前研究提示,PARP抑制剂(PARPi )可能与介导DNA损伤的药物如粕类、替莫嘤胺等存在协同效应。临床研究显示,替莫嘤胺+ veliparib在复发SCLC患者,较替莫嘤胺单药取得的ORR更优,尽管PFS、OS两组相似。替莫嘤胺+olaparib治疗复发SC
6、LC也取得不错疗效(表3 )。在此基础上,EP + veliparib进军一线治疗初治SCLC ,尽管mPFS得到延长,但遗憾的是,mOS并无显著额外获益。Amrubicin联合方案的探索尽管Amrubicin单药治疗耐药复发SCLC的疗效不佳,但日本围绕Amrubicin开展的联合方案的探索(表4 )给人启发。由上可见,二线再次联合粕类化疗,有望改善疗效。尽管有KEYNOTE-604等研究的阴霾笼罩,二线化疗联合抗PD-1/PD-L1单抗仍有望为部分患者带来曙光。免疫治疗基于 CheckMate-032x KEYNOTE-028 及 KEYNOTE-158 研究中nivolumab/pemb
7、rolizumab后线治疗SCLC取得一定疗效的结果,FDA批准nivolumab. pembrolizumab单药用于含粕化疗失败的广泛期SCLC患者。但随后的 HI 期研究(KEYNOTE-604、CheckMate-451、ChecMate-331 ) , nivolumab、pembrolizumab 均未能达到 OS预设终点,厂商自愿撤回其产品的SCLC适应症。同样的,对于复发SCLC,PD-L1单抗Atezolizumab仅取得相当有限的治疗活性(ORR : 2.3% , mPFS : 1.4 月)。LurbinectedinLurbinectedin是RNA聚合酶II抑制剂,可与
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