2022儿童反复发热相关急性肝衰竭的诊治全文.docx

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1、2022儿童反复发热相关急性肝衰竭的诊治(全文)婴儿及儿童急性肝衰竭(ALF)是严重危机生命的疾病，病因复杂，包括感染、中毒、自身免疫性疾病、休克、肿瘤、代谢性疾病及遗传性疾病，但仍有近一半的患者病因无法通过现有诊断措施明确。ALF诊断标准是急性发作的肝病及维生素K1无法纠正的凝血障碍，不合并肝性脑病的患者凝血酶原时间(PT) 20 s或国际标准化比值(INR)2。合并肝性脑病的患者PT 15-19.9 s或INR反复急性肝衰竭(RALF)是指出现两次或两次以上急性肝损伤且至少有一次达到肝衰竭的诊断标准。RALF患儿在急性肝损伤发病间期，生化指标可全恢复正常，临床症状和体征也可逐渐缓解。RAL

2、F病因除了感染、免疫、药物及毒物等因素，还有遗传性或代谢性疾病。RALF遗传代谢性病因包括LARS基因突变引起的亮氨酰tRNA合成酶缺陷病(又称婴儿肝衰竭综合征1型)、NBAS基因突变引起的婴儿肝衰竭综合征2型(ILFS2)2-4、SCYL1缺陷病目虫线粒体病口叱RINT1缺陷病口 1脂肪酸B氧化障碍nA ALDOB基因突变引起的遗传性果糖不耐症口引、EIF2AK3基因突变引起的 Wolcott-Rallison综合征口图及DLD基因突变引起的二氢硫辛酰胺脱氢酶缺陷病部分遗传性肝病引起的RALF每次发作均与发热相关。复旦大学附属儿科医院肝病科在国内外率先报道了 NBAS、SCYL1及RINT1

3、等基因缺陷病导致的反复发热相关肝衰竭2乙并描述国内24例NBAS缺陷病儿童基因型-表型关系。本文讨论NBAS、SCYL1及RINT1等基因缺陷病导致的反复发热相关急性肝衰竭诊治。1、NBAS缺陷病NBAS基因(OMIM*608025)位于染色体2p24.3区域翻译的蛋白质包含了两个亮氨酸拉链结构域、一个核糖体蛋白S14标记结构域和一个类似酵母分泌通路蛋白Sec39的结构域。NBAS蛋白作为突触融合蛋白18复合体的一个亚基，在高尔基体到内质网的逆向运输及无义介导的信使RNA降解(NMD)通路中发挥重要作用，既能使目标信使RNA降解，又能调节基因的转录表达，同时还在胚胎形成中发挥作用。NBAS基因

4、在人体很多组织中广泛表达，并且影响到1444种基因的表达，其目标基因多与骨盐沉积和发育、胆固醇合成以及淋巴细胞异常有关。NBAS缺陷病是一种罕见累及多器官系统的常染色体隐性遗传病。Maksimova等阿在2010年首次报道了 NBAS基因突变导致身材矮小、视神经萎缩和Peleger-Huet异常细胞综合征(SOPH综合征)。Haack等1刀2015年首次报道了 NBAS基因纯合或复合杂合突变能够引起婴儿期反复发作的ALF。2020年Staufner等总结110例NBAS缺陷病患者并确定了基因型表型关系。目前明确NBAS基因缺陷病的临床表型存在显著变异性，主要引起以下3种临床表型：ILFS2(O

5、MIM #616483);(2)SOPH综合征(OMIM #614800);同时出现ILFS2及SOPH综合征的联合表型。本课题组于2017年在国内率先报道3例表现为反复发热相关急性肝衰竭的NBAS缺陷病患儿，均1岁以内起病，肝衰竭发作次数110次0 ;于2020年报道14例N BAS缺陷病新患者并总结了 24例中国儿童基因型表型关系。24例患者中23例出现肝功能异常，14例出现发热相关反复肝衰竭，80%合并脂肪肝。肝外表现包括骨骼异常(42.8%)、矮小症(42.8%)、智力低下(26.6%)、眼科异常(25%)、免疫球蛋白下降(29.4%)及特殊面容(29.4%)。位于NBAS蛋白Sec3

6、9结构域变异的错义变异c.3596GA/p.Cys1199Tyr可能是中国肝衰竭患者中特有的、反复出现的变异。错义或非框移变异在NBAS蛋白上的位置决定了患者的主要临床表现。国外110例报道及国内24例NBAS患者基因型-表型分析结果显示，携带位于N BAS蛋白Sec39结构域变异的患者发生ILFS2的比例明显高于C-terminal变异的患者，C-terminal变异的患者出现SOPH综合征的比例明显高于Sec39结构域变异的患者，而N-terminal -propeller结构域变异的患者同时出现ILFS2及SOPH综合征的混合表型比例显著高于其他区域变异的患者。已报道的NBAS相关反复肝

7、功能异常通常在2岁之前发病，每次发病都伴随发热，或发热后发病。部分患者发热可伴有呕吐、嗜睡，随之出现转氨酶急剧上升，黄疸、凝血功能障碍、高氨血症、低血糖及多器官系统功能障碍。NBAS基因缺陷引起的发热相关RALF患儿NBAS蛋白水平约为正常人的21%,囊泡的锚定功能缺陷，且与内质网应激反应有关的基因表达水平增高。将患儿的成纤维细胞的培养温度由37 C提高至I40.9 ,可以观察到NBAS蛋白和细胞生长率显著降低，因此Staufner等提出温度升高是肝衰竭的启动因素，温度依赖性的NBAS蛋白严重降低，激发了内质网的应激反应，进而诱导了细胞调亡，这也可能是反复肝衰竭的共同通路。2. SCYL1缺陷

8、病SCYL1基因位于染色体区域 全长15 kb,共18个外显子,其编码的蛋白质属于假激酶类蛋白，无激酶催化活性。SCYL1蛋白通过与膜层蛋白复合体1相连，可在高尔基体到内质网的的逆向运输中及调节高尔基体稳态上发挥重要作用。另外,SCYL也可通过作用于核孔复合物促进细胞核RNA运输至胞浆。2015年Schmidt等18首次报道2个家系3例SCYL1复合杂合突变的患者，表现为RALF、周围神经病变、小脑萎缩和共济失调。家系1姐弟俩均9月龄时开始出现发热相关反复肝衰竭，到了学龄期未再发作，但肝脾肿大和慢性肝纤维化持续存在。姐弟俩均在婴儿期运动发育迟缓，幼儿期小脑功能障碍，表现为步态障碍和意向性震。其

9、他表现包括下肢远端肌无力及神经性口吃。姐弟俩分别在13岁和9岁时MRI检查结果显示小脑蚓部萎缩,7年后复查MRI脑部病变无明显变化。家系2的先证者是名17岁的女孩,1岁半到3岁之间出现3次由感染性发热诱发的ALFO第一次发作时伴有癫痫持续状态，肝穿刺病理结果显示轻度桥接状纤维化。该患者其他表现包括肝脾肿大、进行性步态障碍、运动周围神经病变、上下肢远端无力、手足肌肉萎缩、双侧马蹄足、神经性口吃、运动发育落后及精细运动协调能力下降。13岁时MRI显示小脑蚓部轻微萎缩。2018年Lenz等报道了来自5个家系7例SCYL1纯合突变患者，表现为胆汁淤积症、ALF和神经退行性疾病。肝脏表型的起病年龄为5个

10、月至4岁，每次均由感染性发热疾病引起，表现为胆汁淤积性肝损伤、肝脾肿大，仅有1例需要肝移植。肝组织活检表现为非特异性改变，包括胆汁淤积、胆管增生、脂肪变性和纤维化。神经系统表型包括语言发育落后、共济失调、近端肌肉无力、小头畸形。5例患者行头颅MRI结果提示小脑蚓部萎缩及视神经变细。2019年复旦大学附属儿科医院肝病科报道1例SCYL1缺陷病患儿。患者男性,6岁8月龄，反复肝功能异常3次。分别在1岁2月龄、3岁4月龄及6岁3月龄时发热数天后出现黄疸，肝功能示转氨酶明显升高，经对症支持治疗后肝功能恢复正常。最后一次发病出现多器官功能障碍(急性胰腺炎、双侧肺炎、消化道出出血以及感染性休克)。急性肝损

11、伤时腹部B超提示肝脏稍大，但发病间期恢复正常。7岁时行肝穿刺病理示：小叶结构完好，小叶内偶见点状坏死，少数肝细胞脂肪变性( A 或 c.1333 + 1GT)、错义(p.Ala368Thr 或p.Leu370Pro)或框内缺失突变(p.Val618_Lys619del)。所有肝衰竭均被发热或感染触发，部分患儿发作间期肝功能指标未能完全恢复正常。肝活检发现肝纤维化、脂肪变性及Kupffer细胞增生等非特异性改变。X光检查发现脊柱及盆骨异常，皮肤成纤维细胞研究发现剪切位点突变引起9号外显子跳跃出现移码蛋白及无义介导的mRNA降解、RINT1蛋白表达减少、高尔基体形态异常及细胞自噬反应障碍。表1总结

12、了发热相关RALF相关基因、蛋白功能、可能的发病机制、肝脏表型、肝穿刺病理特征及肝外表现。表1反复发热相关急性肝衰竭特点项NBAS缺陷病SCYL1缺陷病 RINT1缺陷病目相NBAS基因，位于染色体2 SCYL1基因，位于 RINT1基因，位于染色项NBAS缺陷病SCYL1缺陷病目关 p24.3区域染色体11 q13.1区基域因NBAS蛋白作为突触融合蛋白18复合体的一个亚蛋_基，在高尔基体到内质网白SCYL1蛋白通过与的逆向运输及无义介导的功膜层蛋白复合体1mRNA降解通路中发挥重能相连，可在高尔基体要作用：既能使目标信使R及到内质网的逆向运NA降解，又能调节基因的可输及调节高尔基体RINT

13、1缺陷病体7q22.3区域RINT1蛋白与NBAS及UVRAG等蛋白相互作用，促进高尔基体至内质网逆向囊泡运输。当营养缺乏或感染时高尔项NBAS缺陷病SCYL1缺陷病目脏持续转氨酶升高、胆汁淤积肝衰竭、肝肿大、脾表症、肝肿大肿大型肝脏病理脂肪肝、肝细胞肿胀、中央静脉周围性肝纤维化、胆管增生、非特异性炎症肝外表现SOPH综合征、骨密度减低、前卤门闭合延迟、脊柱异常、运动或智力发育落后、皮肤松弛、igG水平下降、NK细胞减少、肌张力低下、骨骼肌萎缩肝纤维化、胆汁淤积、胆管反应、脂肪变性RINT1缺陷病相关急性肝衰竭、肝功能指标异常、肝肿大、脾肿大肝纤维化、脂肪变性、Kupffer细胞增生发育迟缓（运动、智力或语言）、周围神经病变、小脑萎缩和共济失调、小头畸形、神经性口吃、近端肌无力、手足肌肉萎缩、马蹄内翻足、枕大池囊肿早产、低血糖、矮小病、马蹄内翻足、椎骨发育不良、喙型椎骨、椎骨形态不规则、扁椎骨、骸臼异常、股骨头骨能异常基存在基因型-表型相关性，因携带严重突变和错义突变/尚不清楚尚不清楚型-非框移缺失或重复突变时，表错义或非框移变异在NB项NBAS缺陷病SCYL1缺陷病目脏持续转氨酶升高、胆汁淤积肝衰竭、肝肿大、脾表症、肝肿大肿大型肝脏病理脂肪肝、肝细胞肿胀、中央静脉周围性肝纤维化、胆管增生、非特异性炎症肝外表现SOPH综合征、骨密度减低、前卤门闭合延迟、脊柱异常、运动或