2022免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的临床试验梳理全文.docx

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1、2022免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的临床试验梳理(全文)摘要结直肠癌是全球第三大肿瘤，治疗手段包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等。免疫检查点抑制剂的出现改写了许多瘤种的诊治指南。免疫检查点抑制剂在不同微卫星状态结直肠癌中有着显著的疗效差别，微卫星高度不稳定(MSI-H )结直肠癌无论是在后线、一线、辅助还是新辅助治疗方面，均取得了突破。KEYNOTE-177研究已经成功地改写了指南，帕博利珠单抗成为一线MSI-H晚期结直肠癌的标准治疗。NICHE研究将免疫治疗用于结直肠癌的新辅助治疗在MSI-H结直肠癌中也取得了令人振奋的成绩。而对于微卫星稳定(MSS)结直肠癌,许多研究正在进行，免疫治疗尚不

2、能挑战传统治疗的地位。本文就免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的相关临床研究进行梳理，期望为结直肠癌免疫治疗的发展提供参考。结直肠癌在全球范围内，发病率在肿瘤中排第3位，是肿瘤死亡的第2大常见原因1 1结直肠癌标准的治疗方法包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等。免疫治疗的出现极大地改变了许多晚期肿瘤的治疗格局，但在结直肠癌中，比较明显的获益仅限于微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability - high ,MSm )或错配修复缺陷(mismatch repair deficient,dMMR )的患者21目前，结直肠癌免疫治疗的临床试验涵盖了晚期后线、一线或二线，甚至早期新辅助或

3、辅助治疗，这些临床试验已经改写了部分诊治指南，使得免疫治疗在结直肠癌的综合治疗中已占一席之地3 1c本文对免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的临床研究进行梳理，并讨论未来免疫治疗在结直肠癌中的应用价值和前景，以期为同行提供参考。一、MSI-H结直肠癌免疫治疗相关的临床试验在发现MSI-H生物标志物的意义之前，免疫检查点抑制剂的初步研究就已经开展。在纳武利尤单抗治疗39例不同瘤种患者的试验中，14例晚期结直肠癌患者中有1例获得了持续3年以上的完全缓解，该患者后来被诊断为MSI-H 4-5 1在涉及20种不同类型肿瘤的KEYNOTE-028研究中，只有MSI-H晚期结直肠癌患者应用帕博利珠单抗后得到了部

4、分缓解6 LKEYNOTEO16研究提示，帕博利珠单抗三线或以上方案治疗dMMR结直肠和非结直肠患者均表现出良好的抗肿瘤活性，并可获得持续应答。晚期结直肠癌dMMR患者的客观缓解率objective response rate ZORR )为40% ( 4/10 ),而pMMR组ORR为0 78 1这些临床试验促进了2017年5月美国FDA批准帕博利珠单抗用于二线及以上的MSI-H晚期实体痛9以及2020年FDA批准帕博利珠单抗用于TMBH肿瘤10 1NCCN和CSCO指南推荐的关键临床研究见表1。表1 、C(:、和指南推。的英雄倏床研究。究名伴aft助别AttlAW分如用何方案住舞终点*ma

5、队列A： V7 HmlJRCiRH；MSSmCR(2 ：Pk 内 ,：M7 HIhCRC队列A、B、C均柔明帕博利球单队列A(4I) .队列第25)JKHC(47，帆H:队西 A1540O1队为，0);队列C5$)2020年*1认批常州f2OI7|帕持械中抗用Fwuxurjusi-H结由湖KnvrnMM O晚期队列A：接受2片疗队列H：拉丈1及以上既往肃疗队列A.M均家川帕博到小，ft21A(61)、队rtlK：tM4 A( 31M);队国R( 乂 9%)提小帕博利以中加在酬特储M7.“成dMMK MKC愚赤中“持久的“姗B活性或用队列1J均接受KMttt 既往湎疗;a外3接受MVitMKMT

6、i队列2：靖或利尤单帆*伊其木如见火单抗队列l().队2(119).队列3(43)仆KH：队列13八2：55)s队列3：469)我治7的事个胞冰队验；FDA 于2017 年月H和2018年7月10H九1：批结大相心小甄木唯用或靖武利尤中扰双分伊K木“”魄叫MMH站M：YNrre-l77H晚期队列12均接受-ttiftftMRUtNNm*inWnRW2：ftr?队列 1( 153)，队*2( 154)kFH:ORR：4S.I.mjas 个 Jh队列 2：，NtH；a.lM：Pl5：8.2 个内2020年6月29 H和Ml 年 ”12611.HH和IftSI用船N分脚批滞帕博利珠中抗一雄治1 .M

7、SI-H晚期结直肠癌的后线治疗:KEYNOTE-164研究带领MSI-H结直肠癌进入了免疫治疗的时代。这项二期临床研究纳入了既往接受过2线及以上（队列A ）和接受过1线及以上（队列B ）治疗的晚期MSI-H结直肠癌患者，应用帕博利珠单抗治疗共2年或至疾病进展、不可耐受的毒性或研究者决定终止治疗，研究结果显示,中位随访5年后，队列A和队列B的ORR分别为32.8%和34.9% ,中位OS分别为31.4个月和47个月，中位持续缓解时间均未达到，3年持续缓解率高达93%。此外，KEYNOTE-164研究允许进展后重启17周期的PD-1单抗治疗,9例患者中2例再次获得部分缓解，6例疾病稳定,有效持续时

8、间超过12个月11 1 KEYNOTE-164研究提示，帕博利珠单抗显示出持久的抗肿瘤活性，可延长既往接受过治疗的晚期MSI-H或dMMR结直肠癌患者的OS ,且安全性可控。KEYNOTE-164研究重启治疗的数据提示，部分经帕博利珠单抗治疗后发生病情进展的患者重启帕博利珠单抗后仍可见临床获益。CheckMate-142研究是PD-1单抗和CTLA-4抑制剂联合治疗MSI-H结直肠癌的探索性研究，这项二期临床试验比较了纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗二线或以上MSI-H晚期结直肠癌，研究结果显示,后线治疗中双免疫联合组的ORR优于单免疫组（55%比32% ）,这提示在不考虑毒性及

9、经济成本时，后线采用双免疫联合治疗可能会达到更高的应答率14 但对于MSI-H后线患者的治疗，无论单免疫还是双免疫，ORR均能得到提升，有持续生存获益的趋势，生存有待延长随访时间进一步验证。2 .MSI-H晚期结直肠癌的一线治疗:CheckMate-142研究提示了免疫治疗从后线向一线的发展，这项研究中的队列3采用纳武利尤单抗（3 mg/kg，每2周1次）加低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg，每6周1次）的联合用药作为一线治疗。截止2019年10月，这组患者的中位随访时间为29.0个月QRR和疾病控制率分别为69%和84% ,完全缓解率为13% ;中位无进展生存时间（PFS ）和中位总体生存率（

10、OS ）未达到24.2个月的最短随访，2年无进展生存率（PFS ）为74% , 2年OS为79%。无论基线人口统计学和肿瘤特征如何，无论BRAF或KRAS是否突变，均能观察至J临床获益15CheckMate-142研究具有划时代的意义，它将免疫治疗从三线治疗前移到一线治疗。KEYNOTE-177研究可以说是目前一线治疗中最重要的临床试验。这是一项三期国际开放标签随机对照研究,比较帕博利珠单抗治疗（200 mg ,每3周1次，最多35个周期）与在一线中使用或不使用抗VEGF或抗EGFR单克隆抗体的标准双药化疗，对MSI-H转移性结直肠癌患者的疗效,这项试验的主要终点是PFS和OS。KEYNOTE

11、-177研究结果显示，帕博利珠单抗组患者的中位PFS为16.5个月（95%。：5.438.1 ），而化疗组为8.2个月（95%CI : 6.1-10.2）;帕博利珠单抗组和化疗组的3年PFS分别为42%、11%, 3年OS分别为61%、50%。帕博利珠单抗组最终确定的ORR为45.1 % （ 20例完全缓解,49例部分缓解），化疗组为33.1% （ 6例完全缓解，45例部分缓解）；帕博利珠单抗组83.5%的患者至少维持缓解了 2年；在化疗组中，只有33.6%的患者缓解持续时间22年16 KEYNOTE-177研究证实了帕博利珠单抗可以作为MSI-H或dMMR患者的一线标准治疗。KEYNOTE-

12、177研究成功地改写了NCCN结直肠癌诊疗指南17,同时在国内也获得了 2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的一级专家推荐18LCOMMIT研究是一项前瞻随机开放标签的三期临床研究（NCT02997228 ）,评估了阿特珠单抗单药治疗对比mFOLFOX6 （氟尿喀陡、奥沙利粕、亚叶酸钙）+贝伐单抗+阿特珠单抗一线治疗dMMR或MSI-H转移性结直肠癌的疗效和安全性，目前该试验还在进行中。未来该项研究的结果将回答对于MSI-H晚期结直肠癌 在一线免疫治疗的基础上联合化疗和抗血管靶向药物是否可以进一步提高免疫治疗的疗效19 1CheckMate8HW是另一项随机对照三期临床研究，在一线治疗dMMR或

13、MSI-H转移性结直肠癌中，比较纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及研究者选择的化疗这3种方案的疗效（NCT04008030 这项研究将头对头地比较对于MSI-H晚期结直肠癌双免联合是否优于单免的疗效。3 .MSI-H结直肠癌的辅助治疗:晚期结直肠癌的研究数据提示我们，对于MSI-H结直肠癌常规化疗疗效欠佳，那么对于MSI-H结直肠癌术后标准辅助化疗的作用到底如何？术后辅助免疫治疗能否提高这一亚型患者的预后？目前正在开展的以下几个三期临床研究正试图回答这一问题。ATOMIC研究(NCT02912559 )是阿特珠单抗联合化疗对比化疗辅助治疗m期dMMR结直肠癌的临床研究，主要终点是

14、DFS。化疗组最多12个周期，而化疗联合阿特珠单抗组化疗12个周期，阿特珠单抗在第一或第二次化疗时开始，不超过25个周期。研究目前正在进行中。这项研究对辅助治疗的模式进行了探索，结果值得期待。POLEM试验(NCT03827044 )是阿维鲁单抗联合含氟口密咤化疗辅助治疗dMMR或POLE核酸外切酶突变的结肠癌多中心三期随机临床研究。所有患者均接受12或24周的辅助化疗，之后试验组的患者接受24周阿维鲁单抗(每2周1次)治疗。该研究主要终点为DFS ,试验目前正在进行中，如果POLEM试验达到主要终点，对于dMMR或POLE核酸外切酶突变的患者，标准辅助治疗后联合免疫治疗将成为可能。在美国进行

15、的另一项三期临床试验(NCT 03803553 ),将在循环肿瘤DNA ( circulating tumor DNA , ctDNA )阳性患者人群中，评估 MSI-H结直肠癌在标准辅助化疗后纳武利尤单抗的疗效，结果值得期待。4 .MSI-H结直肠癌的新辅助治疗:新辅助免疫治疗可以在肿瘤切除前，提前使患者的免疫系统识别肿瘤的变异，从而使患者的免疫系统更好地产生免疫应答。目前结直肠癌新辅助治疗的探索均为二期研究，探索模式多为双免疫或免疫联合化疗方案，直肠癌多为免疫联合放化疗（同步或序贯）的模式。NICHE研究是探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于早期结肠癌新辅助治疗的二期临床研究，研究共纳入40例结肠癌患者，其中