毕业论文开题报告 联炔类海洋天然产物的高效合成.docx

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1、联焕类海洋天然 产物的 高效合成结题报告课题介绍和研究意义天然快醇类化合物广泛存在于陆生以及海洋生物中，这类化合物有显著的抗菌、杀虫、免疫等生物活性。2000年由日本科研人员首次在Strocgy/op/ios类海绵中提取并确定Strongylodiols系列的长链脂肪族快醇化合物Strongylodiols A,BzCo据初步研究，该系列物质有潜在的抗癌活性，其在海绵中含量低，不适合大量天然提取。这类化合物往往含有一个手性中心，手性中心的构建是反应的关键。该系列化合物中，Strongylodiols A,B,C结构首次在2000年确认I并在2001年由Yadav小组通过Sharpless环氧化

2、首次实现对A的全合成2； 2003年，由瑞土 Carreira研究组实现在N-甲基麻黄碱帮助下Zn对联快向醛的插入反应催化(80%ee),合成A,B3； 2004年，英国Baldwin研究小组通过对堤基的氧化控制手性，在手性氮配体和金属钉催化下实现对A,B的全合成4； 2005年，Strongylodiols系列的D-J化合物由日本与荷兰研究人员提取并确定结构5,同一年，Badwin研究小组发现Carreira的Zn反应体系无法实现对直链脂肪族醛类的亲核加成6； 2010年，Trost研究小组实现在Zn.苯酚类配体催化下B化合物手性中心的构建然而，目前文献报道的不对称合成联快醇类化合物的方法非

3、常少，已经报道的化学合成方法路线复杂，产率低，成本高，尤其是这些方法不能得到高纯度的单一异构体；而且该类光学活性快醇类天然产物的抗癌活性值得研究，可为寻找发展新型抗癌抗肿瘤药物研究奠定基础。因此本实验通过联快醇酯对醛锻基的加成，首次实现了氨基醇配体催化下的联快醇类天然产物的全合成工作，为该族化合物的全合成提供了新思路。课题执行情况逆合成分析我们的合成策略以C6的手性羟基的形成为核心，最终的产物可由中间体醛10和联快醇酯4利用Zn/M351复合物催化加成而得。因此，合成可以从两条主线出发，一是醛，二是联快醇酯的合成。醛链：中间体10可由中间体9通过氧化而得到，中间体9可由端烘中间体6通过偶联得到

4、；而中间体6昂贵，不能直接购买使用，因此可有中间体5通过拉链反应得到；而中间体5最终可由丙焕醇的加碳反应得到。联快醇酯：联快醇酯4可通过中间体1和三乙基硅乙快偶联得到，而中间体来自于丙焕醇的澳代反应。可见，本合成工作原料最终来源于价格低廉的丙烘醇，具有经济上的先天优BrHO三一响,OH合成过程:1）实验仪器核磁共振仪：Bruker Avance DPX300MHZ高效液相色谱仪：Agilent 11002）实验药品1_碘辛烷：购于AlfaAesar氟基硼氢化钠、吗咻、三乙基硅快：购于Aldrich公司正丁基锂、四氯化铜锂、二甲基锌：购于Acros-Organic公司硅胶：购于青岛海洋化工厂分厂

5、其余试剂：购于国药集团北京化学试剂公司溶剂干燥处理方法无水乙酸、四氢吠喃：使用前用LiAIH4进行无水处理无水二氯甲烷、二甲基亚碉：使用前用CaH2进行无水处理无水甲醇：使用前用Mg/12进行无水处理OH B2.KOH, H2OSiEt330% BuNH2 in H2OCuCL NH2OH-HCIDMAP, Ac2O 门 z0Ac TBAFOAc Et3sl=-=/DCM, Et3NTHF34OH C9HigBr, n-BuLiHMPANaHH2N(CH2)3NH2TsOHTHPO7n-BuLiTHPO8DCM, DHPHMPA, C8H17ITsOHHO9IBX, DMSO10MeOHTHF

6、OAcM351 Ligand, Me2ZnTolueneK2cO3MeOHAcOZ最终合成路线34z0HBr2KOH, H2OB一1首先将111.5g KOH完全溶解于440ml去离子水中，冷却至0C左右，将配好的KOH溶液加入到1L的具机械搅拌的三口瓶中，在0下缓慢滴加42.4g液Br2,保证反应瓶内溶液温度不超过5（体系滴加液Br2后，变为黄色透明液体，同时体系温度会有所上升），滴加完毕后，搅拌15min。继续缓慢滴加18.76g的丙焕醇，同时控制反应温度低于5,滴加完毕后，在0下搅拌30min,然后升至室温反应12h。反应结束后，经无水乙雄多次萃取，合并乙懒层，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸

7、浓缩，最后经硅胶柱色谱分离（淋洗剂：石油酸：乙醛=5:1）,得16.04g浅红色液体，产率88.7%三一SiEt3ZOH_ Et3Si = =/30% BuNH2 in H2OCuCI, NH2OH-HCI2称取 0.284g CuCI 置于 200ml 的史莱克管 A 中,4.99g NH2OH HCI 于 50ml史莱克管B中，置换气体后，将60g 30%的BuNH2的水溶液加入A管中，将16g去离子水加入B管中，搅拌溶解后，A管溶液变为蓝色，加入儿滴B管中的NH2OH - HCI的水溶液后，A管溶液蓝色褪去，随后一次性加入10.29g三乙基硅基乙快（纯度：98%）于A管中。在下在A管中缓

8、慢滴加化合物1和B管中的NH2OH -HCI的水溶液，确保A管中的溶液不变为蓝色，冰浴下继续反应，TLC监测约2h反应完全，反应结束后经乙醛多次萃取，合并乙醛层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，最后经硅胶柱色谱分离（淋洗剂：石油酸：乙酸二4:1）,得9.04g浅红色液体，产率89.7%。Et3SizOHDMAP, Ac2OEt3SiOAcDCM, Et3N称取0.378g的DMAP于史莱克管中，换气之后依次加入6g化合物2、70mlDCM,冰浴下缓慢滴加3.46g AC2O,然后一次性加入3.44g Et3N, TLC监测约3h反应完全，经乙醛多次萃取，合并乙酸层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，最后经硅

9、胶柱色谱分离（淋洗剂:石油酸：乙醛=50:1）,得5.06g浅橙色液体，产率84.3%。Et3Si OAc TBAF/AcTHF将2.36g化合物3置于三口瓶中，并于0下缓慢加入36ml的无水THF,搅拌下缓慢加入15ml TBAF溶液(滴加TBAF时温度略有上升，确保反应温度在2左右)，溶液变为深褐色，在下搅拌lh后，加入30ml去离子水，随后经乙酸多次萃取，合并乙酸层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，最后经硅胶柱色谱分离(淋洗剂：石油酸：乙醛=20:1),得2.03g黄色液体，产率86%。核磁数据：1HNMR (300MHz, CDCI3) 5 ： 2.10 (3H, s) , 2.2O(1H,

10、 s), 4.72(2H, s)； 13C-NMR (75MHz,CDCI3) 6: 20.38, 51.89, 67.00, 68.70, 70.09, 70.46, 77.00, 169.77OH CgH-jgBr, n-BuLic9H19zOHHMPA在Ar保护的200ml史莱克管中加入5.05g丙快醇和40.69g HMPA,并加入50mlTHF作溶剂，在-78缓慢加入11.53g nBuLi,搅拌10分钟之后转移至-30下，反应体系呈现橙色胶状，反应3h,胶状固体基本溶解，溶液呈黄色。最后将9.32g溟壬烷加入，温度升至室温，反应21h。反应结束后，加入饱和NH4cl溶液，用乙醛萃取

11、三次，合并乙酸层，饱和NaCI溶液洗4次，最后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，最后经硅胶柱色谱分离(淋洗剂：石油酸：乙醛=5:1),得7.21g 无色液体,产率 77.3%。核磁数据:1H NMR(300MHz, CD3CI)： 0.88 (3H,t, J=13.5Hz), 1.271.55 (15H, m), 2.21C2H, m), 4.25 (2H, t; 13C NMR(75MHz,CD3CI)： 14.02, 18,68, 22.61, 28.58, 28.83, 29.09, 29.23, 29.42, 31.82, 51.28,78.26, 86.51C H 一/HNaHL9rli

12、9 5H2N(CH2)3NH26由于目标物的不饱和键在Cll上，因此需要对化合物5进行重排。在500ml的四口瓶中依次加入10.97g NaH和320ml丙二胺，75下搅拌lh,冷却至室温后，加入7.28g化合物5的丙二胺(30ml)溶液，55下反应20ho反应结束后，加入50ml去离子水淬灭反应，溶液经乙醛多次萃取，合并乙酸层，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，最后经硅胶柱色谱分离(淋洗剂：石油酸：乙醛二1:1),得 5.53g 无色透明液体，产率 76%o 核磁数据：1H NMR(300MHz, CD3CI)： 1.291.59(17H, m), 1.94 (lH,t, J=5.3Hz),

13、2.152.21 (2H, dt), 3.64 (2H, t, J=13.2)；13CNMR(75MHz, CD3CI) 18.30, 25.66, 28.38, 28.65, 28.99, 29.33, 29.46, 32.67,62.83, 68.00, 84.68DCM, DHP67在具温度计的三口瓶中依次加入19.32g化合物6和265ml DCM,温度降至0后依次加入13.54g DHP和0.202g TsOH,升至室温搅拌,TLC检测约6h反应完全。反应结束后，旋蒸浓缩，最后经硅胶柱色谱分离(淋洗剂：石油酸：乙醛二20:1),得18.99g无色透明液体，产率98.3%。核磁数据：1

14、H NMR(300MHzz CD3CI)：0.88(3H, t, J=13.44Hz), 1.27-1.58(26H, m), 2.11-2.15(4H, m), 3.63(2H, t, J=13.23Hz)；13C NMR(75MHz, CD3CI)： 14.02, 18.69, 22,60, 25.66, 28.72-29.28(6C), 31.79, 32.71,62.88, 76.57, 77,00, 77.42, 80.10THPO7n-BuLi THPOHMPA, C8H17I89THPO/C8Hi7TsOH在Ar保护的250ml史莱克管中依次加入5.32g化合物7 10.75g

15、HMPA、20mlTHF,降温至78,然后缓慢加入2.56gn-BuLi,搅拌3h后加入7.20g 1-碘辛烷,继续搅拌30min后，升至室温反应24ho反应结束后，加入NH4CI的饱和溶液20ml,用乙醛萃取三次，合并乙酸层，饱和NaCI溶液洗4次，最后用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，然后经硅胶柱色谱分离(淋洗剂：石油酸：乙醛=20:1),得3.03g 无色液体,产率 57%。核磁数据：1H NMR(300MHz ,CD3CI) ： 0.88(3H, t,J=13.35Hz), 1.31(23H, d, J=22.98Hz), 1.68-1.71(11H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.13(4H, t,J=13.83Hz), 3.34-3.41