新型SARS-COV-2 RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的研究.docx

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1、摘要：RNA聚合醵是病毒生命周期中关键的醵，为开发出针对COVID-19的特异性抑制剂。我们描述了基于结构的药物设计(SBDD)方案，用于设计SARS-COV-2 RNA依赖性RNA聚合酶的新型潜在抑制剂。首先，从蛋白质数据库PDB ID数据库中获得酶的晶体结构(7bv2)。然后，使用Discovery Studio2016中的基于片段的药物设计(FBDD)方法。使用合适的link将五个最佳生成的片段链接在一起，设计出了化合物MAW-22。并通过实验证明，MAW-22具有抑制SARS-COV-2 RNA依赖性RNA聚合酶的巨大潜力。MCSS (MultiCopy Simultaneous Se

2、arch)作为一种片段对接的方法，可以被用来分析靶标结构中配体结合位点的特性。采用此方法，分子片段先被随机放置在结合位点中，然后程序采用CHARMm对这些随机片段进行能量优化以找到最适的片段位置。片段采用独立的MCSS_Score来打分和排序。LUDI是从头药物设计方法之一，使用LUDI来发现新的具有潜在活性的化合物，并允许对已有的化合物进行改造。主要包括De Novo Receptor De Novo Link De Novo Evolution这三个Protocols o分子对接(Moleculardocking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过

3、程，模拟受体配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，配体和受体相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，分子对接程序包含Libdock、CDOCKER、Flexible Docking,这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。新型SARS-COV-2 RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的研究Ref： Frontiers in Chemistry. Published: 30 Oct

4、ober 2020, IF=3.693链接:https:/doi.Org/10.1016/j.phymed.2020.153239冠状病毒是一种称为套式病毒目的RNA病毒家族，是一种正链单链RNA病毒，中等大小的病毒范围为26-32 kb,是影响动物和人类并引起病毒性肺炎的重要病毒病原体。冠状病毒(CoV)有四个属：a, 0, 丫和九A和0是导致人类疾病的七种冠状病毒的元凶，而丫和3是动物的病原体而非人类。SARS-COV-2是发现的第七种可引起人类疾病的冠状病毒，并且是一种新型的0冠状病毒。通过遗传分析，SARS-COV-2与SARS-COV具有相似性，序列同源性达至U80%。从SARS-C

5、OV-2的生命周期来看，非结构蛋白12(nspl2), RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp), 3c蛋白前(3CLP。)，Papin样蛋白酶(Pl/)和人血管紧张素转换酶2受体(ACE2),这几种酣被认为是开发针对COVID-19的特定药物的潜在靶标。nspl2 RNA依赖RNA聚合酶在转录和复制过程中发挥核心作用，通过催化C0VID-19病毒RNA的合成，辅助两个关键的辅助因子：非结构蛋白7 (nsp7)和非结构蛋白8 (nsp8)o这就是靶向nspl2的广谱抗病毒药物Remdesivir作为RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂治疗COVID-19感染受到高度重视的原因，研究表明Remdesivi

6、r治疗COVID-19病毒性疾病效果良好。为发现COVID-19抑制剂而进行的大多数研究旨在重新利用已获批准的药物或设计用于上述潜在靶标的新型化合物，其中许多研究通过借用计算机辅助药物的方法获得了比较好的结果。在这项工作中，我们概述了计算机辅助药物设计研究的应用，以发现一种新型的SARS-COV-2 RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。作者首先以Remdesivir定义活性位点，然后使用BIOVIA Discovery Studio 2016中De NovoReceptor筛选片段库，这些片段再通过使用MCSS方法对接到活性位点中进一步过滤，最终筛选到化合物MAW-22.然后通过分子对接的方法预测

7、化合物MAW-22与SARS-COV-2 RNA依赖RNA聚合酶的相互作用。化合物MAW-22的对接得分很高，甚至高于Remdesivir的对接得分，这表明MAW-22与SARS-COV-2依赖RNA聚合酶之间较高的结合。因此本研究利用计算机辅助药物设计的方法不仅获得了 SARS-COV-2的潜在抑制剂，并且为抗COVID-19药物的开发提供指导。图1 5种片段的2D相互作用图B图2 MAW-22与SARS-COV-2 RNA依赖RNA聚合酶活性位点的结合MaXFlow分子模拟与人工智能平台MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享

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