基于配体的药效团建模和虚拟筛选研究设计新型HDAC2抑制剂.docx

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1、摘要：组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)属于组蛋白去乙酰化醵(HDAC)家族，已成为多种癌症治疗的治的重要治疗靶标。在Discovery Studio中使用3D-QSAR药效团生成(HypoGen算法)模块,对两种不同化学类型的48种抑制剂进行药效团模型构建。最佳的HypoGen模型包含四个药效基团功能，即一个氢键受体(HBA)和一个氢供体(HBD), 一个疏水(HYP)和一个芳族中心(RA)。运用20个化合物对该模型进行验证，然后该模型被用作3D查询模板对NCI和Maybridge数据库进行虚拟筛选，并通过Lipinski巧原则进一步筛选，最终从NCI和Maybridge数据库分别筛选到24和

2、382个苗头化合物，并用HDAC2 (PDB： 3MAX)的活性位点进行了分子对接。最后，NCI 数据库中的 NSC108392、NSC127064 NSC110782 和 NSC748337 以及 Maybridge数据库中的 MFCD01935795、MFCD00830779、MFCD00661790 MFCD00124221 这 8 个苗头化合物被认为是新型的潜在HDAC2抑制剂。基于配体的药效团建模和虚拟筛选研究设计新型HDAC2抑制剂Ref： Advances in Bioinformatics. Published 26 November 2014, IF=2.197链接:http

3、:/dx.doi.org/10.1155/2014/812148一、研究背景组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是将蛋白组蛋白尾部的N.乙酰化赖氨酸基团去乙酰化，从而导致核小体结构收紧和基因沉默的酶。组蛋白有两种类型，即组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)存在于动物、植物、真菌、古细菌和真细菌中。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)控制基因表达和细胞信号转导，组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)在实体肿瘤中过表达，包括结肠癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌和肾癌、宫颈癌以及阿尔茨海默病。几种HDAC抑制剂正在临床试验中，即羟后酸衍生物、苯甲酰胺衍生物、环肽和短链脂肪酸。FDA批准用于治疗皮

4、肤T细胞淋巴瘤和其他异羟月亏酸的首个组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂SAHA(亚磺酰苯胺异羟月亏酸或伏立诺他)正在临床试验中。而基于配体的药效团建模是药物发现的主要工具，应用于虚拟筛选、从头设计和先导物优化。所以本研究作者使用苯甲酰胺衍生物生成药效团模型，并对组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)蛋白进行了虚拟筛选，以获得有关药物模型重构和虚拟筛选的知识，旨在构建基于组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)药效团模型的化学特征。二、药效团产生作者从先前发表的数据中选择了一组48种两种不同化学型的组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)抑制齐IJ进行训I练，并确定其IC50值。使用Discovery Studio

5、中的3D-QSAR模块开发药效团。用ISIS绘制化合物的二维结构，并将其转化为三维结构，用快速方法生成构象模型，通过CHARMm力场将构象最小化，并将能量阈值设置为20 kcal/mol。每个化合物最多有255个构象，这些构象模型用于生成药效团，将化合物拟合到药效团中并估计化合物的活性。训练集中有48个分子，其IC50值的范围从0.014-21 pMo应用HypoGen算法构建药效团模型模块生成了具有预测能力的药效团模型，本研究选择了氢键供体(HBD)、氢键受体(HBA)、环芳香族(RA)和疏水(HY)四个特征生成药效团。HypoGen根据训练集中活性化合物的化学特征生成药效团模型，以相关系数

6、最高、总成本最低和均方根偏差(RMSD)为基础选择所开发的药效团模型。经过自身数据验证、外部数据验证和Fischers随机验证，结果作者选择Hypol。(最大成本差异为68.45,相关系数为0.75,最小RMS偏差为1.64,配置成本值为17.66)三、数据库筛选以Hypol模型对NCI和Maybridge数据库使用配体药效团映射方案和灵活的搜索选项进行筛选。以活性值低于Lipinski，5原则、分子量小于500、氢供体小于、氢受体小于10以及LogP小于5等规则筛选化合物。四、分子对接HDAC2蛋白有三条链，选择A链作为活性链，并使用Discovery Studio中的LigandFit模块

7、通过虚拟筛选获得最终化合物，并对接至HDAC2蛋白的晶体结构(PDBID:3MAX)中。选择对接化合物的最佳对接模式时，应考虑对接分数以及结合方向和氢键。最终分别从NCI和Maybridge数据库选出4个打分最高的化合物，分别是NSC108392、NSC127064. NSC110782、NSC748337 和 MFCD01935795、MFCD00830779、MFCD00661790、MFCD00124221 这些新化合物可用于HDAC2抑制的实验研究。五结论本研究采用DS中的HypoGen算法建立配体药效团模型，使用48个结构多样性的训练集化合物生成10个药效团。最佳药效团Hypol具有

8、高成本差异，相关系数由HBD、HBA、RA和HY组成。通过外部测试集验证了该模型的有效性，Fischer飞随机验证表明该模型具有良好的可预测性。以Hypol模型对NCI和Maybridge数据库进行筛选。选择活性值小于0.1 pM且满足、Lipinski巧原则的化合物进行对接研究。在分子对接研究中，确定了与抑制剂和活性位点残基的重要相互作用。基于对接得分最终从NCI数据库(NSC108392、NSC127064、NSC110782和 NSC748337)和 Maybridge 数据库(MFCD01935795、MFCD00830779、MFCD00661790、MFCDOO124221)中发现

9、8个苗头化合物，且被认为是新型的潜在HDAC2抑制剂。图1由HypoGen模块产生的HDAC2抑制剂的最佳药效团模型(Hypol)NCI databaseMaybridge2,53,36858,723rPharmacophore mappingNCI databaseMaybridge61301379Estimated activity 1NCI databaseMaybridge1,198440JLipinski rule of fiveNCI databaseMaybridge382243J1Molecular docking using ligand fit (DS)图2 HDAC2抑制

10、剂的虚拟筛选流程图图3苗头化合物分子对接的结果图(a) Entinostat, (b) NSC 108392, (c) NSC 127064, (d) NSC110782, (c) NSC74R7 小MFCDO1935795, (g) MFCD00830779, (h) MFCD00661790, (i) MFCD00124221 ,(g)(h)图4苗头化合物与药效团的展示(a) NSC 108392, (b) NSC 127064, (c) NSC 110782, (d) NSC748337, (e) MFCDO1935795, (f)MFCD00830779, (g) MFCD006617

11、90, (h) MFCD00124221MaXFlow分子模拟与人工智能平台MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并，为研发赋能。力填补数据产生保存与数据使用赋能断层令打通空间结构模型与数据预测模型壁垒令合并经典模拟计算与新兴AI预测需求令降低背景知识储备与复杂软件使用门槛通过便捷的网页端操作，可实现大、小分子模型的构建与优化，动力学模拟，分子对接，分子间相互作用展示。小分子药物方面，通过分子性质计算以及多种机器学习与深度学习的方法,在工作流中帮助用户实现数据的挖掘以及相关构效关系的搭建，同时可以通过一键部署的方式实现药代动力学及不同目的的A1预测与共享。对于大分子，基于流行AI模型的运用，更加准确的实现大分子间相互作用预测。多样的APPs为大分子药物研发提供可靠保障。更 多详情，请访问：