一文读懂新冠疫苗全球竞备.docx

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1、策略研究目录一、新冠疫苗技术路线4（-）新冠病毒结构与特征4（二）新冠疫苗五大研发技术路线61、灭活疫苗72、重组蛋白疫苗73、腺病毒载体疫苗84、减毒流感病毒载体疫苗95、核酸疫苗10二、全球新冠疫苗研发概述11（一 ）mRNA 疫苗121、Moderna 122、BioNTech,辉瑞和复星143、我国在研的mRNA疫苗16（）灭活疫苗191、科兴生物192、国药集团21（三）腺病毒载体疫苗221、康希诺生物222、牛津大学/阿斯利康/康泰生物24（四）重组蛋白亚单位疫苗25三、近期疫苗大事推演26四、风险提示27图表目录图表1 : ssRNA 病毒的基本结构 4图表2 :巴尔的摩（Bal

2、timore ）分类法5图表3 : DNA病毒与RNA病毒的区别 5图表4 :新冠病毒分子结构6图表5 : DNA与RNA病毒变异率 6图表6 :新冠疫苗五种研发技术路线优劣势一览6图表7 :疫苗靶点S蛋白图示7图表8:灭活疫苗制备过程 7图表9 :新冠重组疫苗（亚单位疫苗）范畴7图表10 :重组蛋白疫苗制备流程8图表11 :腺病毒载体疫苗制备流程 8图表12 :非预存免疫组（B ）与预存免疫组（C ）体内埃博拉病毒抗体水平 9图表13 :减毒流感病毒载体疫苗制备流程 9图表14 : mRNA在宿主细胞内的表达流程10图表15 :大肠杆菌中质粒示意图 10图表16 :全球新冠疫苗研发进展（处于

3、或已完成临床in期的品种）11图表17 : Moderna与 BioNlech的 mRNA 疫苗对上匕12图表18 : Moderna研发管线一览13图表19 : Moderna新冠疫苗川期试验13图表20 : ModernamRNA疫苗运输存储温度14图表21 : BioNTech研发管线一览 15图表22 : BioNTech的mRNA疫苗研发流程15图表23 : BioNTech的mRNA疫苗研发时间表16图表24 : ARCoVI和lb临床试验概况17图表25 : ARCoV研究总览图17图表26 :复旦大学、上海交通大学和蓝鹊生物mRNA疫苗两条设计管线 18图表27 :斯微生物研发

4、管线一览 18图表28 :科兴生物与国药集团的灭活疫苗对比 19图表 29 : 克尔来福 20图表30 :疫苗紧急接种对象 20图表31 :国药集团组织架构 21图表32 :国药集团新冠灭活疫苗 22图表33 :康希诺生物与牛津大学/阿斯利康的腺病毒疫苗对比 22图表34 :康希诺生物在研产品管线一览 23图表35 :康希诺生物获得军队特许药品批件公告 24图表36 :阿斯利康牛津疫苗山期临床中期结果公告24图表37 :阿斯利康牛津疫苗全球订单25图表38 :各疫苗临床试验免疫原性结果 26一、新冠疫苗技术路线2020年11月19日，国家药监局药审中心CDE发布药品附条件批准上市技术指导原则（

5、试行的通告（2020年第41号），通告指出在药物临床试验期间，符合下列两类情形的药品，可以申请附条件批准：1 .治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；2 .应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。对于条件2 ,具体而言，应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的创新疫苗，基于III期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险的也可附条件批准上市。例如，在疫苗的III期临床试验中，可以按照方案设计，开展1-2次期中分析，由独立的数据监察委

6、员会（IDMC ）对期中数据进行审核，当其中分析结果显示试验疫苗在保护效力方面表现出优于安慰剂对照组并达到预先设立的标准，能够提示获益大于风险时，可申请附条件批准疫苗上市。我们认为，随着新政策的出台，新冠疫苗可凭借III期临床试验数据附条件批准上市，这将进一步加快新冠疫苗的研发进度，缩短上市进程,2021年我国将迎来疫苗上市高潮。11月25日，国药集团副总石晟怡表示国药集团已经向国家药监局提交了新冠疫苗的上市申请，是国内自主研发的首个提交上市申请的新冠疫苗产品。（-）新冠病毒结构与特征病毒是由一个核酸分子和蛋白质构成的非细胞形态，靠寄生生活的有机物种。根据病毒的定义，病毒的基本结构包括核心和衣

7、壳，核心是由核酸（DNA或RNA ）构成，位于病毒体的中心，核酸与病毒增殖、遗传变异关系密切。衣壳是包围在核酸外面的蛋白质外壳，可发挥保护病毒核酸的作用，具有抗原性。在衣壳外部，部分病毒的结构还包括囊膜（包膜）和刺突，薄膜和刺突可维护病毒体结构的完整性，并在病毒入侵感染时发挥作用。ssRNA图表1 : ssRNA病毒的基本结构N：核酸E：衣壳M：囊膜S：刺突资料来源：公开数据整理、巴尔的摩病毒分类法是一种由戴维巴尔的摩建立的以基因组和病毒转录mRNA方式为区分的病毒分类系统。病毒从基因组到蛋白质的转变中，必须要生成mRNA以完成蛋白质的合成和基因组的复制，不同的的病毒家族完成此过程的机制存在差

8、异。根据巴尔的摩分类法，病毒可以分为DNA病毒和RNA病毒。其中，DNA病毒可以分为双链DNA病毒、单链DNA病毒、双链DNA逆转录病毒三种；RNA病毒可以分为双链RNA病毒、（+ ）单链RNA病毒、（-）单链RNA病毒和单链RNA逆转录病毒四种。新冠病毒是一类（+ ）单链RNA病毒,E苗研发难度较大。新冠病毒所包含的单链RNA相当于细胞中的mRNA ,可以直接在细胞内翻译出所编码的蛋白质，如衣壳蛋白和病毒的RNA聚合酶。然后在病毒RNA聚合酶的作用下复制病毒RNA ,最后病毒RNA和衣壳蛋白自我装配形成成熟的病毒颗粒。与DNA病毒疫苗相比，RNA病毒疫苗的研发更加困难 主要原因在于RNA病毒

9、为单链结构 较双螺旋结构的DNA病毒稳定性差，变异速度更快，突变率更高。例如，SARS样冠状病毒是一款RNA病毒，经蝙蝠和果子狸传播时，不断发生变异，最终传播至人类，引发“非典DNA病毒RNA病毒核糖核酸DNARNA复制部位细胞核细胞质结构通常为双螺旋结构通常为单链稳定性稳定，不容易变异不稳定，较容易变异图表3: DNA病毒与RNA病毒的区别资料来源:公开数据整理、图表2 :巴尔的摩（Baltimore ）分类法1分类1病毒1复制方式双链DNA病毒腺病毒、疱疹病毒等DNA转录成mRNA, mRNA翻译蛋白质，组装成病毒单链DNA病毒小DNA病毒以单链为模板复制形成双链，转录mRNA，翻译蛋白质

10、，组装成病毒双链RNA病毒呼肠孤病毒等以（+ ）RNA为模板合成（-）RNA和蛋白，以（-）RNA为模板合成（+ ） RNA ,组装成病毒（十 ）单链RNA病毒微小核糖核酸病毒等（+ ） RNA充当mRNA ,合成蛋白质和（-）RNA ,组装成病毒（-）单链RNA病毒正黏液病毒等以（-）RNA为模板，合成（+ ） RNA ,再由（+ ） RNA合成蛋白质和（-）RNA ,组装成病毒单捱RNA逆转录病毒反转录病毒由RNA反转录为DNA以DNA为模板转录成mRNA翻译蛋白质，组装成病毒双链DNA拟转录病毒乙肝病毒DNA转录pgRNA , pgRNA逆转录为DNA,DNA转录mRNA , mRNA翻

11、译蛋白，组装成病毒资料来源:公开数据整理、图表4:新冠病毒分子结构图表5: DNA与RNA病毒变异率sej uo 二 eDE a seq.Jod Ogo-J资 料来源:Coronavirusinfectionsandimmuneresponse,GengLi等、345678910Log10 genome size资料来源:Ratesofevolutionarychangeinvinjses:pattemsanddeterminants ,DuffyS 等、（二）新冠疫苗五大研发技术路线2020年3月6日，国务院联防联控机制在北京国二招宾馆召开新闻发布会，介绍科技研发攻关最新进展情况。国家卫健委

12、医药卫生科技发展研究中心主任郑忠伟指出，新冠疫苗研发包括5条技术路线，分别是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗（包括RNA疫苗和DNA疫苗方图表6 :新冠疫苗五种研发技术路线优劣势一览类型原理优势劣势第一代疫苗灭活疫苗体外培养病毒，用杀灭的病毒，刺激人体产生抗体十叶.豆一 疫苗接种剂量大、免疫周制备方法成熟、安全性较图加广期短重组蛋白疫苗第二代疫苗腺病毒载体疫苗通过基因工程方法,在体外制备病毒的S蛋白上刺激人体产生抗体将S蛋白的基因装入改造后无害的腺病毒，送入人体，在体内产生S蛋白，刺激人体产生抗体不含病毒核酸，减少疫苗的副作用安全性高、单次注射不同抗原第三

13、代疫苗疫苗的免疫原性较低可能产生预存免疫减毒流感病毒载体疫苗利用减毒的流感病毒作为载体，携带S蛋白基因，共同刺激人体产生两种病毒的抗体实现流感、新冠双重预防，接种方式简单制备难度大，可能产生预存免疫核酸疫苗将编码S蛋白的基因直接注入人体，利用人体细胞产生S蛋白，刺激人体产生抗体制备便捷、产量巨大抗原性弱、稳定性差、易被降解资料来源：国家卫健委、在五条技术路线中，灭活疫苗是用被杀灭的病毒刺激健康人体内的免疫系统产生抗体，其他的路径均基于同一理论基础：刺突蛋白（SpikeProtein , S蛋白）是新冠病毒致病的关键抗原，可与人体细胞膜上的受体血管紧张素转化酶2 （ ACE2 ）结合，进而入侵并

14、感染人体细胞。针对S蛋白靶点可设计新冠肺炎疫苗，引发人体的免疫保护机制。重组蛋白疫苗在体外生产S蛋白腺病毒、减活流感病毒和核酸疫苗可在体内产生S蛋白。CDC covm-19技苗靶点图表7:疫苗靶点S蛋白图示刺突（Spike, S）蛋白新冠精市特计n:l（Mcinbmnc MM门资料来源：WHO、CDC.1、灭活疫苗采用减活或灭活病毒作为抗原的疫苗均属于第一代的“全病毒疫苗3全病毒疫苗尽管制备较为粗糙，但是疫苗最大程度的保留了病毒的广谱抗原性并有望全面激活机体的免疫反应，抗原性和免疫保护性较好。灭活疫苗是一种杀死病原微生物但仍保持其免疫原性的疫苗，制备方法为首先将病毒或细菌接种于动物、鸡胚、组织或细胞培养物中生长繁殖，然后通过加热、放射或化学剂（通常是福尔马林）等方式将其灭活。灭活疫苗的优点在于制备方法成熟，安全性较高，经过灭活的病毒不再具有感染和复制的能力。但是由于灭活疫苗的免疫原性和免疫保护性较减活疫苗有所降低，因此，灭活疫苗存在接种剂量大、免疫周期短等不足。罐装图表8 :灭活疫苗制备过程临床样本多代细胞培养纯化、灭活资料来源：中国农业大学、2、重组蛋白疫苗重组疫苗通常只包含病毒抗原性蛋白中的一部分，因此也被称为“亚单位疫苗亚单