CAR-T行业深度研究报告.docx

《CAR-T行业深度研究报告.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CAR-T行业深度研究报告.docx（21页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、ElutriationActivationInfusion然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。图表2: CART药物生产过程Separation beadsAnti CD3CD28Xantibodies .Anti CD3CD28beadsLeukapheresisT cellsElectropocatorExpansionMagnetic cellseparationViral vectorThawingTransductionTransfectionCryopreservationCAR ceilsFormulation资料 A 源:Blood cancer discovery,申

2、报证券患者在接受CAR-T治疗前,一般会在2-7天前接受淋巴细胞清除化疗(lymphodepletion ),目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于T细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化CAR-T细胞的扩增。在临床应用方面，目前CAR-T疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。CD19仍然是最流行的抗原靶点,其次是BCMAo2016年后开始探索其他抗原如CD20o目前上市的产品均是针对CD19和BCMA靶点。第一个获批的治疗方法靶向CD19，该抗原广泛存在于B细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病(ALL )和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLB

3、CL)0更多针对其他血癌抗癌抗原的CAR正在研究阶段，包括难治性霍奇金淋巴瘤中的CD30 ；急性髓性白血病（AML）中的CD33、CD123和FLT3 ;和多发性骨髓瘤中的BCMAo除癌症外，尚在研究阶段的CAR-T Reg细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼疮等风湿性疾病。CAR-T局限性与安全性回顾相比于血液瘤,CAR-T在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。CAR-T细胞也不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制 T 细胞活性。图表3: CART药物实体瘤治疗局限性Hurdles of CAR-T The

4、rapy against Solid TumorsSolid Tumor vs CAR-TCAR-T cells trafficking totumor siteEasyInfluence of tumorheterogeneityLowCAR-T cells trafficking totumor siteHardInfluence of tumorheterogeneityHighhematological cancer vs CAR-T资料来源:Noileimmune,中银证券尽管目前没有针对实体瘤的CAR-T产品上市，在临床研究阶段部分产品有了不错的进展。科济药业的CT041为全球首个

5、且唯一进入到确证性期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品，在治疗胃肠道瘤中取得优秀的结果。今年5月9日，来自北大肿瘤医院的沈琳教授团队在Nature Medicine上公布了 CT041的I期期中分析结果，整体ORR和DCR达到48.6%和73.0% ,在胃癌患者中ORR和DCR达到了 57.1%和75.0%。此前CT041已获得FDA授予的孤儿药资格认定，再生医学先进疗法（RMAT ）资格认定，EMA授予的PRIME认定。CAR-T疗法常见的副作用包括细胞因子释放综合征和神经毒性因为技术相对新，也缺乏长期的安全数据。当靶向的抗原在健康的组织上表达时，例如表达CD19的健康B细胞，会产生脱靶

6、效应。常见的细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome, CRS ),是一种免疫系统被过度激活的疾病，与CAR-T相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活CAR-T z加剧机体的炎症反映。几乎所有接受CAR-T治疗都会出现这种症状。这种综合征的临床表现类似于败血症，伴有高热、疲劳、肌痛、恶心、毛细血管渗漏、心动过速和其他心功能不全、肝功能衰竭和肾功能损害。通常使用皮质类固醇和抗IL-6单克隆抗体来控制严重的细胞因子释放综合征。在一些少数治疗情况下，还会出现失语等神经毒性副作用，现称为免疫效应细胞相关神经毒性综合

7、 征(Immuneeffector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS )o图表4:细胞因子释放综合征的发生Mouse settingNeurotoxicityCytokine releasesyndromeTumor cell(human)T cell- OderivedCAR T cell(human)RecruitmentMacrophage(human or mouse)资料来源:Nature Medicine,中银证券价格和生产周期限制技术大规模应用我们认为，目前局限CAR-T在血液瘤方面大规模应用的因素主要是价格，其次是生产周

8、期。CAR-T细胞疗法的治疗费用依旧居高不下，上市时间最长的两款药物Kymriah和Yescarta的治疗费用分别为37.5万美元和47.5万美元。国内上市的两款CAR-T药物售价也高达百万元之多，且目前未纳入国家医保，只有泰康、平安等商业保险有覆盖。但考虑到CAR-T的生产成本，费用并不算高，CAR-T需要在专门的良好生产规范(GMP)设施中进行复杂的细胞制造，而且是高度定制化的疗法,一人一批次，以及由于细胞因子释放综合征等风险，治疗时需要高水平的医院护理。目前处于研究中的解决方案是通过生产通用型CAR-T产品降低成本，异体的问题是会产生免疫排斥以及宿主移植病（GVHD）z解决方案是通过CR

9、ISPR Cas9等基因编辑工具敲除或者破坏 HLA 和 TCR 相关功能基因。图表5: “通用型 CART问题及解决方案CD52Pac TImmune systemHeahhy tissues资料来源:Frontiers in immunology,中银+R券生产周期方面，历经从病人取样、运输、生产及扩增、质量检测及放行，时间一般长达3周以上。对于一些晚期严重疾病患者而言，延迟治疗通常也会造成一定的问题。目前的阶段方案均处于临床阶段,比如诺华的TCharge平台和亘喜生物的FasTCAR平台通过简化激活和转导步骤，并把主要增殖阶段转移到人体内，实现仅需两天左右的制备期。图表6:亘喜生物Fas

10、TCAR平台asCARtaetabn Sn 1 .，cV4caa F*0 FwrQ rqTConventional CAR讲存关隙：亘喜生物官网,中银证券CAR结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求CAR由四个模块组成：抗原识别区、细胞外较链区、跨膜结构域和胞内T细胞信号结构域。这些元素中的每一个都具有不同的功能，并且可以通过组成蛋白质结构域的许多变化来实现CAR的最佳分子设计。图表7: CAR结构模块及常见设计CytokinesCytokinesEnzymeIntracellular gnlhng domainTransmembraneBinding domainArmourNnobnhV

11、, Fv Nanohodes (camegnd5 Pep(des (adnectinsndDARPim)CD8CD28 IgGlC4CD5CDSuCD4CD28ICOSCD284.tBB0X40ICOSCD” MYDM-CD40 KIR2DS2CortiEilt 沁。Activation Cytokines or chemokirw Cytokine or chemokne receptors Ligands or receptors Abs BiTE scFv Pcptdcs (IL IRa. off switch receptors orinducble wkk const mcB) En

12、zymes资料来或:Nature reviews Clinical oncology,中银 t正养抗原识别区（Binding Domain ）抗原识别域在于细胞外部，识别目标抗原，负责将CAR-T细胞靶向任何表达匹配分子的细胞。CAR一般由抗体的可变区（包括VH和VL ）组成，通过linker组成单链可变片段（scFv ）o scFV序列来自鼠或人单克隆抗体，也有缺失了 VL段、尺寸更小的纳米抗体（Nanobodies I研究过程中，常使用噬菌体展示技术构建scFV库。scFV的设计直接决定了 CAR对抗原的特异性和亲和力，但是过高的亲和力会导致细胞的活化死亡（ACID ）以及产生一定的毒性。

13、除了 scFV外，细胞因子、其他配体也可以作为胞外识别区，例如采用APRIL配体作为胞外抗原识别区靶向BCMA治疗多发性骨髓瘤。较链区和跨膜结构域（Hingeand transmembrane domain ）较链区和跨膜结构域连接胞外抗原识别区和胞内信号结构域。钱链的存在提供了足够的灵活性减少了空间限制，而跨膜结构域将CAR整体固定在细胞膜上。这两者的特性也会一定程度上影响细胞因子的产生和ACIDo 胞内信号结构域（Intracellular signalling domain ）胞内信号结构域通常包含激活结构域以及共刺激结构域。绝大多数CAR通过CD34类免疫受体酪氨酸激酶通路激活CAR-

14、T细胞，通过CD28和4-1BB等共刺激信号优化T细胞的功能性和持久性。共刺激结构域的选择会对T细胞的特性产生影响，比如CD28通路能更快地产生T细胞活性以及带来更快的衰竭，而选择4-1BB通路的T细胞增殖速度较慢,因此耐受性会有一定程度增加，毒性也会降低。CAR代际之间的区别主要体现在胞内信号结构域的设计：1）第一代CAR仅包含一个CD3激活结构域。2）第二代在第一代的基础上引入了一个共刺激结构域。目前批准上市的产品均属于第二代。3）第三代则是引入了多个共刺激结构域。第三代相比于第二代CAR表现出更好的效应功能和持久性。4）第四代CAR （又称TRUCK或armored CAR ）在第二代的基础上，连接了能增强抗肿瘤效应的因子，例如细胞因子、趋 化 因 子、 相 关 酶 类 等图表8:不同代际的CART结构设计End9nousortrn9emc TCR1st generation4t gfwr*ton(TRUCK)资料来源:EMBO molecular medicine,中银证券KYMRIAH. Y