最新：国际专家组副肿瘤性神经综合征新诊断标准解读.docx

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1、最新：国际专家组副肿瘤性神经综合征新诊断标准解读2021年7月副肿瘤性神经综合征(Paraneoplastic neurologic syndromes , PNSs )国际专家组在 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志第8卷第4期上发表论文，题目为神经副肿瘤综合 征新诊断标准，对2004年PNSs诊断标准做出修订与更新。在此，笔者 对本文进行解读，直击PNSs诊断重点及难点，旨在提高国内医生对其认 识与理解，提高诊断率，促进相关研究开展，最终达到规范化此类疾病的 临床研究与诊疗的目的。同时，我们也提出了新标准的不足之处，旨在呼 吁更多相关研究为诊断标准的进一步

2、完善、更新而积累证据。01、PNSs定义的前世今生PNSs最初被定义为常与恶性肿瘤相关的原因不明的神经综合征。然而， 这一宽泛的定义将任何与恶性肿瘤同时出现的神经综合征视为PNSS提供 了可能性，即使这两种疾病之间缺乏因果关系。20世纪80年代以来，一 系列肿瘤表达的抗神经元胞内抗原(抗Hu、Ri、Yos Ma2、Tr等)抗体 被陆续发现并报道，揭示了部分PNSS是由免疫机制介导的，也就是我们 较为熟悉的经典的PNSso 2004年 以巴塞罗那大学生物科学研究所GraUS 教授为首的一组对PNSs领域感兴趣的国际神经病学专家在J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志上发布

3、诊断标准，为PNSs临床实践及研究 提供了更为明确的指导方针。2007年具有里程碑意义：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR )脑炎被发现,这类脑炎 是一种抗原在神经系统细胞表面或突触，免疫系统针对上述抗原产生抗体, 存在一定合并肿瘤的概率。随后多个抗神经元细胞表面抗原抗体及相关脑 炎被相继报道，逐步形成并壮大自身免疫性脑炎(Autoimmnune encephalitis , AE )谱系，提高了脑炎的诊疗水平，挽救了更多患者的生 命。大多数的AE患者对免疫治疗反应佳，功能预后良好，且合并恶性肿 瘤率低于传统的PNSs0 AE

4、这一群体的出现使得对肿瘤神经抗体(Onconeural antibody )的重新定义成为必然。此外，越来越多新的抗神经元胞内靶抗原及抗神经元表面靶抗原的发现与 报道使PNSs及AE疾病谱不断壮大，与此同时也为临床实践带来一些困 扰。例如，如何证明抗体与恶性肿瘤之间存在相关性？如何尽早对PNSs 患者做出诊断？如何为疑似PNSs患者制定科学、合理的肿瘤筛查及抗体 检测方案？种种挑战预示着原标准的更新与修订迫在眉睫。因此，2021年7月，以Graus教授为首的19名国际专家在Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志第8卷第4期上更新了 PNSs诊断 标准。在该文中，P

5、NSs被定义为：可影响神经系统的任何部位，常表 现为刻板的临床表现；与恶性肿瘤相关；具有免疫介导的发病机制的 神经系统疾病。这一定义首次明确指出了在PNSs中，恶性肿瘤与PNSs 的因果相关性(而不仅仅是时间相关性)及免疫机制在其中发病机制中的 作用，此定义避免了对PNSs诊断的过度泛化，特别是对肿瘤高发的老年 患者的一些非肿瘤相关症状。02、PNSs诊断标准的细化2.1 临床表型与PNSS的相关性专家组认识到部分特定的临床表现，通常有副肿瘤病因，这些临床表型是 PNSS最常见的临床表现，既往被称为经典PNSs ( Classical PNSs ) 。 在新的诊断标准一文中，这些PNSs常见的

6、临床表型被重新定义，并按照 与PNSs的相关性进行危险分层，既往经典PNSs划分为高危表型(High-risk phenotypes ) 。在这些表型中，恶性肿瘤是重要的触发因 素，因此，临床识别到此类高危表型应积极搜寻潜在的恶性肿瘤。恶性肿 瘤搜索的范围应取决于患者的人口统计学特征(年龄、性别)和神经元抗 体的类型(见下文该文提出的高危表型包括：脑脊髓膜炎，边缘叶脑 炎(Limbicencephalitis , LE ),快速进行性小脑综合征,眼肌阵挛-肌阵 挛(Opsoclonus-myoclonus syndrome , OMS ),感觉神经病，胃肠道 假性梗阻(肠神经病变)以及Lamb

7、ert Eaton肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome , LEMS )o除高危表型外，本文新增术语中危表型(Intermediate-Risk Phenotypes ),指可能合并或不合并恶性肿瘤的神经系统疾病。针对中 危表型，专家组建议：对于临床表现迅速进展(3个月)或脑脊液或脑 /脊髓核磁中有炎性表现的患者，均应考虑中危表型，并应检测其神经元特 异性抗体，尤其是在排除其他病因后。专家组承认,中危表型清单目前尚 未完成，但该文列出了数种可能的中危表型并围绕此分别阐述。符合可能 的AE诊断标准(除LE外)，且检测出高或中风险抗体(表1、表2 )的

8、患者，可被视为患有中危表型。这尤其适用于多灶性或弥漫性神经系统受 累的病例，例如抗NMDAR (与青年畸胎瘤相关1抗mGluR5 (代谢型 谷氨酸受体5 ;与霍奇金淋巴瘤相关)或抗Y-氨基丁酸A受体(Gamma-aminobutyric-acid A receptor, GABAAR )脑炎(与成人恶 性胸腺瘤相关)o脑干脑炎可与LE同时发生，并与Ma2抗体密切相关， 通常与潜在的睾丸肿瘤或非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)密切相关。存在延髓功能障碍和中枢换气不足的脑干脑炎常合并 抗HU抗体。下颌肌张力障碍在抗Ri抗体阳性患者中很常见。Kelch

9、样蛋 白11 ( Kelch-Iike protein 11 , KLHL11 )抗体和睾丸癌或畸胎瘤相关的 脑干脑炎常发生感音神经性耳聋。Morvan综合征常与恶性胸腺瘤相关， 常伴有重症肌无力。Morvan综合征通常伴接触素相关蛋白样2(Contactin-associated protein-like 2 , CASPR2 )抗体阳性,有时合并富亮氨酸胶质瘤灭活 1( Leucine-rich glioma-inactivated 1 , LGH ) 和Netrin 1受体抗体阳性。孤立性脊髓病作为恶性肿瘤的一种副肿瘤表现, 主要与乳腺癌和肺癌、CV2/CRMP5和AmPhiPhySin

10、抗体有关。副肿瘤 性僵人综合征主要与Amphiphysin抗体和乳腺癌有关，常累及颈部和上 肢。副肿瘤性多神经根神经病最常见的抗体是CV2/CRMP5 , Amphiphysin ,和浦肯野细胞抗体(Purkinje cell antibody-2 , PCA-2 ) /微管相关蛋白1B ,且通常与小细胞肺癌(Smallcell lung cancer ,SCLC ) 相关。值得注意的是，在恶性肿瘤患者中，符合格林-巴利综合征或慢性炎 症性脱髓鞘性多发神经病标准的神经病变不应被视作存在副肿瘤病因，除 非确定存在高风险抗体。总之，该文用高危表型术语代替经典PNSs术语，强调这些临床表型中 积极搜

11、寻潜在的恶性肿瘤的重要性。并且引入“中危表型术语作为高危表 型”的补充，以进一步指导临床实践及研究。2.2 恶性肿瘤与PNSs的相关性该文指出：不同类型的PNSS与不同类型恶性肿瘤相关，无论是否存在抗 体。如，绝经后妇女的快速进展性小脑综合征通常存在副肿瘤病因，肿瘤 类型通常为乳腺癌和卵巢癌（抗Yo抗体阳性1另一个例子是神经母细胞 瘤患儿的OMS （无特异性抗体在没有抗体的PNS病例中，肿瘤的参 与更难证明，因为它可能是巧合，而不是致病原因。无论抗体状态如何, 与PNSS更常相关的肿瘤为SCLC、乳腺癌、卵巢癌、NSCLCx淋巴瘤。2.3 抗体与PNSs的相关性抗体对于指导寻找潜在肿瘤来说至关

12、重要。专家组根据抗体与恶性肿瘤相 关的频率定义了三组抗体。第一组高风险抗侬High-risk antibodies 丫 , 定义为在潜在癌症患者中经常出现（70% ）的抗体（表1 %第二组：中 风险抗体（Intermediate-risk antibodies ）,定义为抗体在 30%-70% 的病例中与恶性肿瘤相关（表2 ）。第三组：低风险抗体（Lower-risk antibodies ）,抗体与恶性肿瘤的关联性要低得多（30% ）（表31该 文还推荐了抗体金标准检测方法。针对大多数胞内靶抗原抗体，推荐啮齿 动物脑组织免疫组织化学/免疫荧光+重组蛋白免疫印迹。针对细胞表面或 突触抗体，推荐

13、啮齿动物脑组织免疫组织化学/免疫荧光+基于细胞的间接 免疫荧光法。另外，针对既往临床实践中抗体检测的疑点，该文也提出一 些建议。在临床实践中，认识抗体与恶性肿瘤之间的相关性具有重要的临床意义。 例如LE患者中，一种抗体或另一种抗体的存在表明合并肿瘤概率各异。 如，合并LGH抗体的LE患者很少有肿瘤，而至少50%的GABABR抗体 患者有SCLC0超过50%的-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶嗖丙酸受体（ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR ）抗体患者有胸腺瘤、肺癌或乳腺癌。另外，抗体与肿瘤的关

14、联 可呈现年龄和性别依赖性：例如，NMDAR抗体很少与幼儿或青年男性患 者的肿瘤相关。在极少数癫痫性脑病患儿中可合并Hu或GABABR抗体， 而且这些患者几乎从未合并肿瘤。特别值得注意的是，CASPR2仅在 Morvan综合征患者中被视为中风险抗体，当与其他神经系统综合征相关 时，患恶性肿瘤的风险非常低。针对种种错综复杂的临床环境，专家组建 议：若发现既往研究中无关联的肿瘤与抗体，应证明肿瘤组织表达抗体 靶抗原以确定其对PNS的致病性；当怀疑PNS时，应立即根据表型或 抗体类型完成肿瘤筛查；若首次肿瘤筛查为阴性，对于具有高危表型和 高风险抗体的患者，应每4-6个月重复一次，持续2年。这同样适用

15、于具 有高危表型和中等风险抗体的患者，尤其是当这些患者表现出特定的人口 统计学特征（老年和吸烟）,或具有与恶性肿瘤密切相关的抗体（如LEMS 中的VGCC及SOX1抗体I对于不符合上述标准的患者，以及具有低风 险抗体的患者，在初始诊断评估时进行全面的癌症筛查足矣。在某些临床 环境中，可考虑重新筛查肿瘤，如难治性抗NMDAR脑炎或复发型抗 NMDAR脑炎。该文用高风险抗体代替肿瘤神经抗体术语，由于后者意味着神经系统 和癌症必须表达抗原。然而，经典肿瘤神经抗体（如Tr/DNER ）的一些抗 原在相关肿瘤（霍奇金淋巴瘤）中不表达。另一方面，目前大量研究已证 实，部分抗体与癌症的关联频率较低，如AMP

16、AR和NMDARo再者，大 多数高危抗体以细胞内抗原为靶点，目前被认为不直接致病，却是PNS 的良好生物标志物。高风险抗体一词避免了肿瘤神经抗体”可能带来的 病理生理、临床诊治及预后方面的误导，故而应用高风险抗体”一词是恰 当的。与此同时，中风险抗体与低风险抗体作为高风险抗体”的延申与 补充，也利于指导疾病的诊疗决策与预后判断。2.4 新诊断评分系统nPNS-Care Score该文指出：PNSs的诊断需要合理排除其他病因，包括感染、自身免疫非 副肿瘤性疾病、肿瘤、神经退行性疾病和毒性/代谢紊乱。专家组基于患者 临床表型类型、神经元抗体类型以及恶性肿瘤相关性，提出了一个新的 PNS诊断评分系统（PNS-care score）,其包括3个诊断层级（可能的 possible ,很可能的probable ,及确诊的definite PNS ）（表5 %根据 上述标准，确诊的