最新利奈唑胺抗结核治疗专家共识要点.docx

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1、最新利奈座胺抗结核治疗专家共识要点摘要利奈嘎胺是治疗耐多药结核的核心药物。2018年中华医学会结核病学分 会发布了利奈嗖胺抗结核治疗专家共识加随着利奈嗖胺在临床广泛使 用、临床医生对利奈嗖胺认识的提高以及研究取得更多进展，中华医学会 结核病学分会再次组织专家对此共识进行了更新，形成利奈座胺抗结核 治疗专家共识（2022年版），以期对临床工作发挥指导作用。共识中包 含了利奈座胺的分子结构与作用机制、药效学研究、药代动力学研究、临 床应用研究、适应证、禁忌证及相对禁忌证、剂量、用法及化疗方案的制 定、不良反应和临床应用注意事项几部分。这一版更新了利奈嗖胺的耐药 机制，并根据推荐意见分级的评估、制订

2、及评价（GRADE）方法对医学 证据评级和进行推荐。根据世界卫生组织（WHo） 2021年全球结核病报告，估算全球每年新 发结核病患者约为99。万例，中国患者占8.5%,约84.2万例，排名第 二；2020年全球经细菌学确诊的肺结核占总患者的59%,中国为55%; 全球新发细菌学确定的利福平耐药结核病（rifampicin resistant tuberculosis, RR-TB）为15.8万例，中国约1.6万例，也位居世界第 二Uo全球范围内，结核病仍然是导致死亡的十大原因之一。近年来, 利奈嗖胺在治疗耐多药结核病（multidmg resistant tuberculosis,MDR-T

3、B）和利福平耐药结核病中的作用进一步得到了国际、国内专家的 肯定。2019 WHo综合指南：耐药结核病的治疗2及中国耐多药 和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）3中将其列为长疗程 方案中A组首选药物。2018年，中华医学会结核病学分会曾发布了利 奈座胺抗结核治疗专家共识4,该共识对指导利奈嘎胺在结核病中的 临床应用起到了重要作用。近年来，随着利奈嗖胺在临床使用越来越广、 临床医生对利奈嗖胺认识的提高以及利奈座胺的研究进展，需要对利奈 座胺抗结核治疗专家共识进行修改与完善。鉴于此，中华医学会结核病 学分会组织专家对此进行了更新，以供国内同道借鉴。本共识采用WHe） 推荐的推荐意见分级的

4、评估、制订及评价（GRADE）方法对医学证据评 级和推荐，强烈推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊，有条件性推荐 （2级）提示利弊不确定或无论证据级别的高低均显示利弊相当。证据质 量及其定义如下。高质量（A）：对估计的效应值非常确信，估计值接近真 实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度。中等质量（B）：对 估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不 相同的可能性,进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量（C）: 对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能不同，进一步研究极 有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量（D）:对估计的效应值不能 确信，估计值

5、与真实值很可能完全不同，进一步研究有可能不确定该估计 效应值的可信度。一、分子结构与作用机制 利奈嘎胺属恶哇烷酮类抗菌药物。利奈嗖胺化学名称：(S) -N 3- 3- 氟-4-(4-吗琳基)苯基-2-氧代-5-恶座烷基甲基-乙酰胺，分子式 为C16H20FN3O4,相对分子质量为337.35。2007年12月，我国国 家药品监督管理局批准利奈嗖胺上市，适用于革兰阳性球菌感染。利奈嘎胺为细菌蛋白质合成抑制剂,与结核分枝杆菌核糖体50S亚基结合, 抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的 早期阶段抑制细菌蛋白质合成5, 6。由于该药独特的作用部位和方式， 故与其他的蛋白质

6、合成抑制剂间无交叉耐药发生，与常用的抗结核药物之 间无交叉耐药性，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生4, 7o由于人 类线粒体核糖体RNA与细菌核糖体靶点具有同源结构，利奈座胺还可与 人线粒体结合并抑制蛋白质合成，这是临床使用中的毒性机制8,9。在 我国的耐多药结核病(multidmg-resistant tuberculosis, MDR-TB) 菌株中利奈座胺的耐药率达10.8%,在广泛耐药结核病(extensive drug resistant tuberculosis, XDR-TB)中则高达 60% 10, rplC 和 ITl 基因的突变可能与结核分枝杆菌对利奈座胺的耐药性相关10,

7、 11, 12, 13, 14, 15o二、药效学研究大量体外实验研究显示，利奈座胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗结核 分枝杆菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC) 值为0.125-1.000 mgL,对敏感菌株和耐药菌株均具有同等的抗菌活 性，对快速增殖菌和静止期菌群均具有抗菌作用16, 17, 18o在体外 中空纤维感染模型和动物模型中进行实验，利奈座胺和贝达唯琳联合使用 对H37Rv和18b菌株在两种代谢状态下（对数期和持留期）有协同杀菌 作用口9。除了杀菌作用外，利奈哇胺对感染免疫反应的各个方面也有 影响20o体外和临床前的证据表

8、明，利奈座胺在内毒素或病原体的刺 激下抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因 在mRNA水平的表达。利奈嗖胺的免疫调节作用不仅可以减轻感染时促 炎细胞因子过度或长时间释放所引起的炎症损伤，而且可以用于减轻非感 染性炎症的症状。利奈座胺的24 h内血药浓度-时间曲线下面积（AUCO24）达到96 mg-h-1 L-1阈值时，线粒体酶基因抑制达到50% 21,产生毒性作 用。利用中空纤维感染模型研究发现，利奈嗖胺最佳的分枝杆菌灭菌活性 与AUCO24MIC相关，该比值为119时达到了最佳的微生物杀灭效果 22o在利奈座胺剂量为300和600 mg/d （或每隔Id使用2倍的该

9、 剂量）时，分别在87%和99%的患者中实现了这一目标。但300 mg/d 未达到与利奈座胺毒性相关的AUCO24, 600 mg/d时2。%的受试者 中达到该毒性相关剂量22。这提示利奈嗖胺30。mg/d表现良好，我 们可以进一步在试验中探讨最佳剂量。三、药代动力学研究 利奈嘎胺口服吸收迅速、完全，600 mgd每12小时1次，0.520h 达峰,峰值血清浓度为10314.7mgL4食物的存在不影响其吸收， 与氢氧化镁和氢氧化铝等抗酸剂合用对口服吸收没有影响，因此在临床症 状稳定的患者中给药途径可以从静脉注射改为口服。口服利奈座胺的生物 利用度接近1% 5, 6,并显示出良好的组织渗透性，在

10、肺泡上皮表面 衬液、支气管黏膜、干酪样肉芽肿和脑脊液中浓度高5, 23, 24, 25o 在病变骨组织、脓液和肉芽组织样本中浓度也较高26, 27o利奈座胺 的血浆蛋白结合水平约为31%,分布体积接近全身含水量4。5。L,血 浆半衰期为3.4-7.4 ho约65%的药物通过非肾脏清除，成为无活性代谢 物，即氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)。约30% 的药物在尿液中以原型排泄，约50%作为无活性代谢物随尿排出。细胞色 素酶P45。在利奈嗖胺代谢中起次要作用。老年患者、轻中度肝损害或慢 性肾功能衰竭患者的利奈嘎胺血浆浓度与健康或年轻志愿者相似，因此无 需调整剂量。但许多研究发

11、现肌肝清除率降低是血液学不良事件的风险因 素。对肾功能不全患者，利奈嘎胺的二种主要代谢产物可能会产生蓄积， 且随肾功能不全的严重程度增加而增加，但蓄积的临床意义未知。因此， 建议对严重肾功能不全患者应仔细评估。儿童利奈哇胺的清除率高于成人, 导致儿童每公斤体重对药物的日剂量要求更高6, 28。利奈嗖胺表现出 非线性的药代动力学29,因此基于剂量的分析不能准确反映利奈座胺 的暴露-反应关系。利奈嘎胺的治疗窗口窄，通过血药浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)可以分析利奈座胺的个体最佳药物剂量2, 8, 28, 30o目前已有简单、无创的测试(如唾液样本)方法

12、用于利奈嘎胺的TDM 31, 32, 33o四、临床应用研究1 .利奈嘎胺治疗MDR/XDR-TB的有效性评估：荟萃分析结果显示，利 奈座胺治疗组的治疗成功率为77.36% (95%CI71.38%-82.83%),痰 培养阴转率为 88.45% (95%CI 83.82%-92.38%) 7, 34o XDR-TB 患者中，利奈座胺治疗组的痰培养阴转率和治疗成功率也分别达到93.2% 和67.4% 35o 一项评估患者治疗成功或死亡与单个药物使用关系的荟 萃分析显示，利奈座胺的使用与治疗成功呈正相关，也与降低病死率显著 相关36o但是含利奈座胺的方案治疗成功率仅为77.36% (95%CI

13、71.38%8283%, P=0.036 5),远低于痰培养阴转率，这可能和失访、 治疗失败、因不良反应而停药及复发有关34o我国的一项回顾分析显 示，使用含利奈座胺的方案可以使XDR-TB患者获得良好治疗结果的可 能性几乎高出27倍37;另一项回顾性研究结果显示，使用含利奈嗖 胺治疗方案的耐多药结核性脑膜炎患者的病死率显著低于对照组38o基于一项南非的临床研究39, 2020年的WHO结核病整合指南中推 荐，在实施性研究的条件下对氟嗒诺酮类耐药的、既往未暴露于贝达唾琳 和利奈座胺或暴露时间短于2周的MDR/RR-TB患者，可使用疗程69 个月的BPaL (贝达唾琳、普瑞玛尼、利奈座胺)方案4

14、0o这个方案 在全球范围内不能作为常规方案使用，仍需要更多疗效和安全性方面的证 据。对于无法根据WHe）现有建议制定有效方案的患者，BPaL方案可作 为最后手段。该方案也可以用于符合条件的HIV感染患者。对肺外结核，我国的一项研究发现，含利奈嗖胺方案治疗治疗术后耐多药 脊柱结核患者，成功率为12/16,治疗失败率为4/16,植骨融合率为 13/16,临床疗效确切41o2 .利奈座胺治疗MDR/XDR-TB的安全性评价：利奈座胺长期使用的安 全性和耐受性仍是值得关注的问题。耐多药治疗的不良事件检测报告显示 42,利奈座胺相关不良事件依次为：周围神经病变（40.2%,括号内为发生率,下同）、贫血（

15、26.1%）、视神经病变（5.4%）、肾功能衰竭（5.4%）、 骨髓抑制（3.3%）和血小板减少（3.3%）,少见不良事件有胰腺炎、腹泻、 低钾血症、恶心呕吐、念珠菌病、鼻出血、听力下降、肝毒性、胎动增加、 高乳酸和皮疹43, 44。因严重不良反应而停用利奈座胺的比例为14.1%45o多篇文献报道神经病变为不可逆性8, 28,但神经病变和使用 剂量、治疗时间及累积剂量的相关性仍未达成统一意见28, 46o利奈 嗖胺骨髓抑制多与高剂量使用相关34o3 .利奈座胺治疗MDR/XDR-TB的剂量和疗程：目前关于利奈座胺的剂 量和疗程尚无统一的意见。文献报道利奈嗖胺的疗程为136个月，剂量 有3。01

16、 200 mgd,世卫组织推荐至少使用6个月，全程使用更能获 益2, 40, 47o 600 mg/d的剂量似乎在疗效和毒性之间取得平衡，但尚无定论48, 49o也有作者认为强化期使用利奈嘎胺1 200 mg/d 能获得较高的早期杀菌活性，但该剂量与毒性显著相关50o减少利奈 座胺的剂量可降低骨髓抑制的发生率，但不能降低神经系统不良反应的发 生率35o有条件的地区，可以通过对利奈座胺的血药浓度监测，来确 定最佳个体给药剂量2, 8, 28, 30, 50o4 .利奈座胺在结核性脑膜炎（tuberculous meningitis, TBM）中的应 用：目前，利奈座胺治疗结核性脑膜炎的临床证据有限，合适的剂量与疗 程尚未确定。2019中国中