最新中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识要点.docx

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1、最新中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识要点摘要肺癌是中国发病率和死亡率均排第1位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌 的85%o BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%5.5%,而BRAF V600突变约占所有 BRAF突变的30%50%, BRAF突变患者整体预后较差。目前，关于BRAF突变NSCLC的临 床研究探索越来越多，新药研发层出不穷，但国内尚无BRAF突变NSCLC诊疗相关的规范化 共识。中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的 临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验，制定了中国晚期非小细胞肺癌

2、BRAF 突变诊疗专家共识，针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反应管 理等给出了详细建议，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化管理和诊疗提供参考意见。【关键词】肺肿瘤；非小细胞肺癌;BRAF； BRAF V600； BRAF抑制剂;丝裂原活化蛋白激酶 抑制剂肺癌是居全球恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第1位的恶性肿瘤。据统计，2020年我国肺 癌新发病例约82万例，死亡病例约72万例，其发病率和死亡率位居恶性肿瘤首位。非小细 胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%。BRAF是丝裂原活化蛋白激

3、酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK） /细胞外信号调节激 酶（extracellular signal-regulated kinases, ERK）信号通路的关键分子。BRAF突变最初在黑色 素瘤中发现,随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等多种肿瘤中检测出BRAF突变。NSCLC 中BRAF突变率为1.5%5.5%,其中以BRAFV600突变最为常见，占所有BRAF突变类型的 30%50% BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。研究显示，BRAF突变NSCLC 患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益有限。虽然BRAF抑制剂单药靶向治

4、疗BRAF V600 突变NSCLC患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想。而BRAF抑制剂（达拉非尼） 与丝裂原活化细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK）抑制剂（曲美替尼）联用在初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC患者中均表现出较 好的疗效，客观缓解率（objective response rate, ORR）分另IJ达至J 64%和63.2%。基于此，美 国国家综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学会NSCLC指南将达拉非尼与曲美替尼联合方案分别 作为BRAF V600E突变（ A级

5、推荐）和BRAF V600突变（InA级推荐）晚期或转移性NSCLC 患者的首选治疗方案。中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南（2022版）也将达拉非尼联合曲 美替尼方案作为BRAF V600E突变晚期NSCLC 一线治疗的级推荐。BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，因此，在临床实践中选择合适、准确和 快速的检测方法，全面筛选出适合靶向药物治疗的目标人群具有重要的临床意义。为规范 BRAF突变的检测与治疗，中国抗癌协会肺癌专业委员会组织肿瘤科、呼吸科、胸外科和病 理科等肺癌领域专家，基于最新的循证医学证据和临床实践经验，经过多次讨论与修改后形 成本共识。一、共识形成方法1 .专家

6、组成员：本共识由中国抗癌协会肺癌专业委员会发起和组织撰写，制定工作组由中 国肺癌领域多位专家组成，包括肿瘤科专家、呼吸科专家、胸外科专家和病理科专家等。核 心专家组成立时间为2022年11月1日，2022年12月8日召开共识讨论会。2022年12月 在国际实践指南注册中心完成注册，注册网址：http:/www.guidelines- PREPARE-2022CN818o2 .文献检索：本共识的文献检索数据库包括PUbmed、EmbaSe、Cochrane中国知网、万方 数据知识服务平台和中国生物医学Sinomed,英文检索词以“Non-small cell lung CanCer/NSCLC”

7、 和 uV-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1/BRAF?为主；中文检索词以“非小细胞 肺癌/NSCLC”和aBRAF为主。检索时间为建库至2022年11月4日。纳入研究涉及BRAF 突变NSCLC相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和病 例报告等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道以及后续未发表于同行评审期 刊的会议摘要。3 .证据质量和推荐分级：本共识采用专家组投票的形式决定意见推荐分级，将推荐分级分 为I、IK IIR IV级，推荐分级及其代表意义。二、BRAF突变肺癌的分类及其临床特征BRAF突

8、变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。BRAF突变可基于信号通路机制和激酶活 性分为3个不同的功能类别：I类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及密码 子600 （如V600E、V600K、V600D等）；类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高BRAF 激酶活性，涉及600以外的密码子（如K601E、L597V/Q/R、G464V）； In类为RAS依赖型二 聚体，激酶活性受损（如G596R、N581YSI D287Y）0 NSCLC中BRAFV600类突变约占所有 BRAF突变类型的30%50%, BRAFV600突变又以BRAFV600E突变最为常见（约90%）。一 项中国

9、BRAF突变NSCLC患者临床病理特征的研究显示，与非BRAF突变患者（948例）相 比，BRAF突变患者（28例,其中V600E突变24例）中肺腺癌（分别为89.3%和70.6%, P=0.048） 和从不吸烟的患者（分别为78.6%和56.7%, P=0.019）比例更高，两组患者在首次诊断时的 年龄、性别、种族、有无转移或疾病分期上差异无统计学意义。不同BRAF突变类型的组织病理学特征存在差异。Marchetti等的研究显示，在其所纳入的 NSCLC患者中，有80% BRAFV600突变型患者的肿瘤组织表现出微乳头状组织型，而BRAF 非V600突变的肿瘤组织学异质性更强，仅有12%的患

10、者表现为微乳头状特征。Kinno等的 研究显示，BRAF V600突变型NSeLe患者多表现为肺腺癌96.2%,仅1例（3.8%）为鳞状 细胞癌（鳞癌）1 BRAF V600和BRAF非V600突变型NSCLC患者中分别有50%和44%的患者 肿瘤组织表现为乳头状或微乳头状组织类型。不同BRAF突变类型患者的性别和吸烟状态也存在差异。一项研究通过回顾性分析8405例 中国I W期NSCLC患者血浆或组织样本的测序数据，结果显示，BRAF V600突变多发生于 女性。此外，BRAFV600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600型突 变则多出现在重度吸烟者中。BRAFV600

11、突变是肺癌患者预后较差的因素之一。目前尚无研 究BRAF突变类型与年龄、种族或疾病分期相关性的报道。三、BRAF基因突变肺癌的检测1. BRAF基因突变检测的适宜人群：一项关于中国NSCLC患者的调查研究对1680例患者进行 多重RT-PCR检测，结果显示，BRAF突变检出率为1.7%,与所有非BRAF突变患者相比，BRAF 突变患者肿瘤进展更迅速，表明BRAF突变与NSCLC患者不良预后显著相关。虽然BRAF突 变在NSCLC患者中的发生率相对较低（1%5%）,但由于肺癌的整体患病率高，故BRAF突 变NSCLC仍存在巨大未被满足的检测和治疗需求。BRAF基因突变主要在肺腺癌或含腺癌成 分的

12、肿瘤中常见。肺腺癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复发肿瘤治疗方案的 选择。因此，对于诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分）的患者需进行包括BRAF基因在内的分 子检测。诊断为肺鳞癌的患者,也有一定比例存在驱动基因突变,并能够从靶向治疗中获益。 因此我们推荐诊断为晚期NSCLC（包括鳞癌）的患者均进行BRAF基因检测，以期筛选出BRAF 阳性患者获得更好的治疗选择。BRAF分子基因变异在肺鳞癌和大细胞肺癌等中也有报道， 部分患者可从BRAF靶向治疗中获益。一项回顾性队列研究中纳入接受靶向药物治疗的16 例中国BRAFV600突变NSCLC患者，包括1例肺鳞癌患者，其中9例患者使用维莫非尼，2

13、例使用达拉非尼，5例使用达拉非尼联合曲美替尼治疗，治疗结束后10例患者获得部分缓 解，整体ORR为66.7%。另一项研究报道1例57岁有哮喘病和吸烟史的女性确诊为肺大细 胞神经内分泌癌脑转移伴BRAF V600E突变，患者接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗10 周后获得部分临床缓解，患者持续接受双靶治疗并在脑肿瘤切除术后超过1年肿瘤未复发。推荐意见1所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。 对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群（推荐分级：I 级）。2. BRAF基因突变检测的实验室和技术人员要求：检测实验室室内质控

14、的主要目的是确保实 验步骤准确、实验结果可靠和有效。室内质控往往包括设立阴性及阳性对照、检测方法比对、 新试剂性能验证及定期抽检等。进行BRAF基因突变检测的实验室应符合国家实验室生物安 全有关规定，并通过国内外相关机构的认证，符合国内外卫生管理机构的质量标准。实验室 应定期参加相关技术的质控项目（每年至少2次），例如国内国家病理质控中心和国外欧洲 分子遗传实验质控网等室间质评项目。检测人员应接受过严格的上岗培训，并获得相关二代 测序（next-generation sequencing, NGS）或PCR上岗证书。检测人员应熟练掌握检测技术, 严格按照标准操作规程进行操作。3. BRAF基因

15、突变检测的标本类型：国内外权威指南和共识均推荐优先选择组织标本用于检 测BRAF基因突变。肺癌肿瘤组织检测标本通常来源于手术、CT引导下肺穿刺、胸腔镜、纤 维支气管镜、超声支气管镜和淋巴结穿刺活检等。当组织检测无法实现时，可考虑采用液体 活检对BRAF基因突变进行检测。液体活检指在血液或身体分泌物中进行癌细胞检测的过程, 血液检测是临床上最常见的液体活检。液体活检通常检测循环肿瘤细胞（CirCUIating tumor cell, CTC） 循环肿瘤 DNA （circulating tumor DNA, ctDNA） 外泌体、微小 RNA、外周血循环 RNA、肿瘤培养的血小板和循环肿瘤血管内

16、皮细胞，其中CTC、CtDNA和外泌体是较常检测 到的生物标志物。血液或脑脊液的液体活检对比组织标本往往灵敏度较低，但液体活检能够 克服肿瘤组织瘤内异质性，有利于肿瘤治疗过程中基因状态的动态监测。在进行分子检测之前，建议确定检测样本中肿瘤细胞的相对比例，以评估后续检测结果的可 靠性。采样时应尽可能多的收集肿瘤组织，当组织不足或无法检测时，通常使用液体活检进行补充。推荐意见2建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活 检补充检测（推荐分级：I级）。4. BRAF基因突变的检测方法：BRAF V600突变是肺癌中最常见的BRAF突变,约占NSCLC BRAF 突变的30%50%。目前，可用于BRAF突变检测的方式主要包括多重RT-PCR、NGS、Sanger 测序和免疫组化（immunohistochemistry, IHC）等。有研究者分别使用Sanger测序、多重RT-P