最新CD8+T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药研究进展.docx

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1、最新CD8T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药研究进展摘要免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors z ICIs )是治疗多种 肿瘤的重要手段，但耐药成为其最大难题。肿瘤免疫治疗耐药与肿瘤微环 境(tumor microenvironment, TME )密切相关，TME 中 CD8+T 细胞 耗竭不仅持续性高表达抑制性受体(inhibitory receptors JRs),同时也 是导致ICIs耐药的关键环节 靶向IRs为克服免疫治疗耐药提供了新思路。 本文将重点对CD8+T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药性相 关的研究进行综述。前言免疫检查

2、点抑制剂(immune checkpoint inhibitors , ICIs )治疗的耐药 性是肿瘤患者免疫治疗获益的最大障碍，而肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME )中CD8+T细胞耗竭是免疫治疗失败的主要 原因之一川。CD8T细胞耗竭首次在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (lymphocytic choriomeningitis virus , LCMV )小鼠感染模型中被提 出2。CD8+T细胞耗竭是一种由肿瘤抗原长期暴露和免疫抑制TME导致 T细胞的可逆性功能缺陷状态。CD8+T细胞耗竭不仅发生在慢性LCMV 感染中，还与恶性肿瘤的发生发展密切相关引。因此

3、，本文将重点对CD8T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药相关的机制和研究 进展进行综述。01、CD8+T细胞耗竭发生和特征CD8+T细胞耗竭的主要特征为抑制性受体(inhibitory receptors , IRS ) 如程序性死亡受体-1 ( programmed cell death-1 , PD-1 T细胞免疫 球蛋白及黍占蛋白域蛋白-3 ( T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-3 z TIM-3 )、淋巴细胞活化基因蛋白-3 (IymPhoCyte activation gene protein-3 z L

4、AG-3 免疫球蛋白和 ITIM 结构域的 T 细 月包免疫受体(T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains , TIGIT )、T细胞活化的v结构域免疫球蛋白抑制因子(V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation , VISTA ) 与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4( cytotoxic T lymphocyte associated protein-4 , CTLA-4 )持续性高表达，以及白介素(interleukin , IL ) -2、 肿瘤坏死

5、因子(tumor necrosis factor zTNF )、干扰素(interferon zIFN ) -Y等细胞因子分泌减少，同时亦与趋化、迁移、黏附相关基因表达改变和 代谢及生物功能缺陷等相关4。IRs在CD8+T细胞激活过程中可瞬时表 达增加，但其持续性高表达是CD8+T细胞耗竭的核心特征。耗竭性T细 胞的IRs中的PD-1通常和TIM-3s LAG-3、CTLA-4等共表达，但PD-1 或其他IRs单独表达并不能表明CD8+T细胞耗竭5。目前，肿瘤特异性CD8T细胞耗竭被认为是由数天至数周的慢性T细胞 抗原受体刺激引起。最初，CD8+T细胞被激活后进行克隆扩增并获得效 应功能，但在

6、抗原持续性刺激下，CD8+T细胞表面的IRs表达上调，同 时丧失其效应器功能和增殖能力，转录因子表达也发生了变化6-7。RUdlOff等7研究发现，在肝癌小鼠模型中，CD8+T细胞在激活后24 h 内，甚至在进行细胞分裂之前已获得耗竭相关的表观遗传学特征并发生功 能障碍，这一发现与长期抗原刺激导致CD8+T细胞耗竭的观点不同8。 该研究还发现，在肝癌小鼠模型和黑色素瘤肺转移小鼠模型中，功能正常 的不同抗原特异性CD8+T细胞，移植到荷瘤小鼠中也会迅速丧失效应器 功能，表明荷瘤宿主的负调控信号可覆盖CD8+T细胞表观遗传学程序， 进而促进CD8+T细胞耗竭，这种影响因不取决于肿瘤起源、组织及抗原

7、 特异性，对过继性T细胞治疗具有重要意义。02、CD8+T细胞耗竭与肿瘤免疫治疗耐药相关的机制TME中的CD8+T细胞耗竭是肿瘤免疫治疗耐药的一个主要原因，因有效 的免疫治疗几乎完全依赖于正常的T细胞功能1。T细胞表面IRs、免疫 调节细胞群如调节性T细胞(regulatory T cell , Treg 免疫调节性抗原 提呈细胞(antigen presenting cell , APC )、髓源性抑制细胞 (myeloid-derived suppressor cells , MDSCs ),以及可溶性分子如免 疫抑制性细胞因子IL-IO和转化生长因子(transforming growt

8、h factor, TGF ) -K炎性细胞因子I型IFN(IFN-I)傩细胞因子IL-2和IL-7等 共同调节CD8+T细胞耗竭5(图1 1 PD-I TIM-3 LAG-3 TIGIT VISTA免疫调节细胞群, Treg免疫调节性APC, MDSCs可溶性分子 免疫抑制性细胞因子：IL-10、TGF- 炎性细胞因子：IFN- I Y链细胞因子IL-2、IL-7图1促CD8+T细胞耗竭因素研究显示，癌细胞可抑制细胞毒性T细胞的杀伤功能，以此逃避或抵抗宿 主免疫系统的清除,其中一条重要途径是通过IRs的激活9。该研究还发 现，在正常情况下，免疫检查点作为免疫调节因子可防止自身免疫事件的 发生

9、，但在恶性肿瘤中，这些免疫检查点可通过抑制T细胞与癌细胞或T 细胞与APC的相互作用下调细胞毒性T细胞的活性。CD8+T细胞耗竭将 导致ICIs治疗的持久性降低，是肿瘤免疫治疗耐药性重要的机制之一 1 , 4o使用抗PD-I不能完全恢复耗竭性T细胞功能是因存在其他抑制性分 子参与CD8+T细胞耗竭。除IRS持续性表达、效应器功能及增殖能力受 损，耗竭性CD8+T细胞已被证明具有糖酵解抑制、脂质代谢失调、线粒 体功能障碍等代谢缺陷10,而这些代谢变化会进一步促进CD8+T细胞 耗竭，并降低免疫治疗的疗效11。研究显示，TME中的炎性细胞因子 IFN-I早期可促进T细胞活化，有利于肿瘤免疫治疗12

10、。但有研究发现， 炎性细胞因子IFN-I持续的信号增强CD8+T细胞的终末耗竭，并与肿瘤 患者ICIs治疗的耐药性和不良预后相关13o炎性细胞因子IFN-I的慢性 刺激可诱导脂质过氧化，增强CD8+T细胞耗竭程序，并下调耗竭性 CD8+T细胞的效应器功能。研究显示，抗PD-1或抗I型干扰素受体-1(IFNAR-1 )单药对肝癌WT小鼠治疗后的存活率并未获得改善，而抗 PD-1联合抗IFNAR-I治疗显著延长了小鼠的存活率口 1。以上研究结果 进一步表明炎性细胞因子IFN-I对CD8+T细胞耗竭作用的复杂性，同时 也揭示了靶向炎性细胞因子IFN-I的巨大潜力。03、CD8+T细胞耗竭与肿瘤免疫治

11、疗耐药性的相关研究3.1 CD8+T细胞耗竭与非小细胞肺癌免疫治疗的耐药性肺癌是常见的恶性肿瘤，约85%肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC ) 140 免疫治疗可显著延长晚 期NSCLC患者的总生存期，但耐药性极大地降低了 ICIs的长期疗效。多 项研究显示，肺癌进展与CD8+T细胞功能障碍有关，肺癌免疫治疗出现 继发性耐药时，CD8+T细胞表面IRs如PD-1、TlM-3、LAG-3和VISTA 表达上调9 , 15o在TME中，持续性暴露于肿瘤抗原会导致LAG-3上 调，其抑制作用将导致CD8+T细胞耗竭，从而使免疫细胞无法攻

12、击肿瘤 细胞口5。该研究还发现，在抗PD-1或PD-L1治疗出现耐药后，肿瘤浸 润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes , TILs )中 TIM-3 表达 增加，对抗PD-1或PD-L1治疗耐药的肺腺癌患者，行胸腔积液中的免疫 细胞分析发现CD8+T细胞中的TIM-3表达明显高于未行抗PD-1或 PD-L1治疗，或行手术治疗的患者。以上研究提示，LAG-3和TIM-3的 异常激活是ICIs重要的耐药机制之一，阻断LAG-3和TIM-3信号通路可 提高抗PD-1或PD-L1治疗的疗效。因此，联合靶向IRs逆转CD8+T细 胞耗竭可能是克服ICIs耐药性的重要

13、方法。3.2 CD8T细胞耗竭与肝细胞癌免疫治疗的耐药性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC )是最常见的原发性肝脏恶 性肿瘤。手术切除、肝移植术等治疗方法仅适用于小部分HCC患者，大 多数晚期HCC患者的治疗选择有限，以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑 制剂仍是晚期HCC的一线治疗方法。近年来，抗PD-L1的阿替利珠单抗 联合血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗治疗已成为明显优于索拉非尼 的HCC治疗方法口 6o使用ICIs极大地改变了 HCC治疗现状，美国FDA 已批准纳武单抗和帕博利珠单抗,用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐 受索拉非尼的HCC患者。但单一 IC

14、Is治疗在HCC患者中的客观缓解率仅 为15% 20%17o部分患者在ICIs治疗后出现的耐药现象成为HCC免 疫治疗的重大障碍16。在HCC中，对ICIs产生耐药性的机制之一是继 发于免疫检查点的表达上调，而上调的免疫检查点已被证明与CD8T细 胞耗竭的出现有关Ma等17研究显示，PD-1HiCD8+ TILS高 表达IRs(如TIM-3s LAG-3s CTLA-4和TIGIT )表现为T细胞耗竭表型， 同时具有杀伤效应受损和耗竭性T细胞的转录因子特征。该研究进一步表 明，HCC的疾病进展与肿瘤组织中的PD-1HiCD8+T细胞富集有关。在 HCC中，靶向PD-L1、TIM-3或LAG-3

15、的ICIs可逆转TME中浸润性T 细胞的耗竭状态，促使其发挥抗肿瘤作用。ICIs在HCC中的耐药机制还 需进一步探索和验证，寻求新免疫检杳点将是未来的方向。3.3 CD8T细胞耗竭与恶性黑色素瘤免疫治疗的耐药性黑色素瘤是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病率约占恶性肿瘤的5%, 但转移性黑色素瘤的5年相对生存率仅为25%18o转移性黑色素瘤是免 疫原性肿瘤，免疫治疗彻底改变了其治疗方法。然而，ICIs的耐药性仍是 黑色素瘤治愈的重大难题。耗竭性CD8+T细胞的IRs上调将导致黑色素 瘤对ICIs耐药性的产生。研究显示，黑色素瘤对抗PD-1治疗的获得性耐 药与肿瘤细胞和TILs中的CD155sTIG

16、IT高表达相关19。该研究还显示， 在黑色素瘤小鼠模型中，阻断TIGIT/CD155轴有助于克服对ICIs的耐药 性。研究显示，黑色素瘤患者抗PD-1初始治疗有效后再进展与基线治疗 前相比较进展后VlSTA阳性的淋巴细胞在黑色素瘤中表达显著增加20。 因此推断，在抗PD-1治疗耐药的黑色素瘤患者中，VISTA上调是获得性 耐药的潜在机制。研究显示，使用抗LAG-3的瑞拉利单抗联合抗PD-1 的纳武单抗较使用单药纳武单抗治疗可获得更高的客观缓解率(43.1 % vs. 32.6% )和中位无进展生存期(10.2个月vs. 4.6个月)21 因此，深入 了解黑色素瘤免疫治疗耐药性机制，有助于开发更具协同性与个体化的黑色素瘤治疗方案。3.4 CD8T细胞耗竭与结直肠癌免疫治疗的耐药性结直肠癌(