晚期胆道癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展2024.docx

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1、晚期胆道癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展2024摘要胆道恶性肿瘤(biliary tract cancers,BTC)主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌, 绝大多数为腺癌，侵袭性较强且预后较差。BTC发病隐匿，即便可手术切 除患者仍面临较高复发风险，术后辅助化疗生存获益有限。系统抗肿瘤药 物治疗是不可手术切除或转移性BTC的主要治疗手段。近年来，除传统化 疗外，免疫检查点抑制剂和分子靶向药物在晚期BTC治疗中也取得较大进 展，极大丰富了临床治疗选择，也进一步改善了患者预后。一线化疗联合 免疫治疗较传统化疗已成为优势治疗策略，化疗联合免疫治疗和抗血管生 成靶向治疗以及化疗联合双免疫治疗显示出较好的前景

2、，二线免疫联合治 疗也进行了积极探索。本文就晚期胆道癌的免疫治疗现状与最新进展进行 综述。前言胆道恶性肿瘤(biliary tract cancers, BTC)主要包括起源于胆囊或者胆管上 皮的胆囊癌(gallbladder cancer ? GBC)和胆管癌(ChoIangiOCarCinOma, CC), 绝大多数病理类型为腺癌-2,约占消化系统恶性肿瘤3%3-5。其中，CC 按不同解剖部位可分为肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma? ICC) 及肝外胆管癌(extrahepaticcholangtocarcinoma, ECC), ECC 又可进一

3、步分 为肝门部胆管癌(PerihilarCholangiOCarCinOma, pCCA)和远端胆管癌(distal Cholangiocarcinoma, dCCA) 5 o ICC 是仅次于肝 细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的第二大常见原发性肝癌病理类型，占10%15% lo BTC发病隐匿，侵袭性强。可手术切除患者术后卡培他滨辅助化疗的中位 无复发生存时间仅25.9个月，而BTC整体5年生存率也低于5%7。对 于晚期BTC即不可手术切除的局部晚期或转移性BTC患者，系统抗肿瘤 药物治疗是主要的治疗手段。较早开展的In期临床研究ABC-02确立了吉 西

4、他滨联合顺钧(cisplatin plus gemcitabine, GC)作 为晚期BTC 一线标准 化疗方案8。近年来,除化疗之外)免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)和分子靶向药物在晚期BTC治疗中也取得较大进展，进 一步改善了患者预后。本文就晚期BTC的免疫治疗现状与进展进行综述。Ol 一线免疫治疗近年来，在一线GC双药化疗方案基础上进行化疗药物叠加的三药联合化 疗和化疗联合免疫治疗取得较大进展。日本开展的In期临床研究 (KHBO1401-MITSUBA)表明吉西他滨联合顺钧和替吉奥(gemcitabine,Cisplatinand

5、S-I ? GCS)的三药化疗在中位总生存(median overall survival, mOS) (13.5个月vs. 12.6个月，P=0.046)和中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS) (7.4 个月 vs. 5.5 个月 , P=0.015)上明显优 于GC方案，且具有更高的客观缓解率(ObjeetiVe response rate, ORR) (41.5% vs. 15%) 9o另一项In期临床研究(SWoG研究)显示，相较于GC方案， 吉西他滨联合顺钧和白蛋白紫杉醇（gemcitabine,Cisplatinand n

6、ab-paclitaxel） GCN）的三药化疗在 mOS （14.0 个月 vs. 12.7 个月，P=O.65）、mPFS （8.2 个月 vs. 6.4 个月，P=0.43）和 ORR （31% vs. 22%, P=0.11） 无显著性差 异，但对于GBC亚组患者可能存在一定优势（mOS: 19.2个月vs. 13.7个 月;mPFS: 9.3 个月 vs.7.6 个月；ORR: 44% vs. 22%） 10o 在免疫治疗方 面，两项国际In期临床研究证明了 GC化疗联合免疫治疗的优势策略口1-12。 同时，多项化疗联合免疫治疗和抗血管生成靶向治疗以及化疗联合双免疫 治疗的探索研究也

7、显示出良好的结果（表1）。 表1晚期胆道癌免疫治疗部分研究进展研究研究方案例数ORR （%）mPFS （月）mOS （月）一线治疗化疗+免疫TOPAZ-I （川期）GC化疗+度伐利尤单抗双GC化疗+安慰剂341”. 34426.7 vs. 18.77.2 V5. 5.712.8 vs. H.5KEYNOTE-966（川期）GC化疗+帕博利珠单抗vsGC化疗+安慰剂533 vs. 53629.0 vj. 29.06.5 vs. 5.612.7 vs. 10.9Il期GC化疗+信迪利单抗3036.75.115.9Il期GS化疗+特瑞普利单抗5030.67.015.0化疗+免疫+Il 期（ICC）G

8、EMoX化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼3080.010.0未达到抗血管靶向SAGC研究（II 期）GC化疗+信迪利单抗+安罗替尼vs GC 化疗40 vs. 4052.8 vs. 29.48.6 vs. 6.2未达到IMbravel51 （Il 期）GC化疗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗小 GC化疗+阿替利珠单抗+安慰剂79 vs. 8324.1 vs. 25.38.3 vs. 7.9未达到vs.11.4化疗+双免IMMUCHEC 研究（II 期）D组（GC化疗+度伐利尤单抗L5g每3 周1次+替西木单抗300 mgxl次）3026.78.1322.73二线治疗免疫单药KEYNOTE-158（II

9、期）帕博利珠单抗104（MSI-H 22 例）5.8（40.9）2.0（4.2）7.4（24.3）Il期纳武利尤单抗4622.03.6814.24前瞻性研究（PD-Ll阳性）帕博利珠单抗4012.51.54.3免疫联合LEAP-005 （ Il 期）帕博利珠单抗+仑伐替尼3110.06.18.6I/II 期纳武利尤单抗+仑伐替尼269.42.56.4Il期帕博利珠单抗+仑伐替尼3225.04.911.0Il期信迪利单抗+安罗替尼2030.06.512.3Il期信迪利单抗+白蛋白紫杉醇2427.35.6312.61.1 化疗联合免疫治疗TOPAZ-I研究是针对不可切除或转移性BTC 一线免疫联合

10、治疗开展的第 一项全球、多中心I期临床研究，对比GC方案化疗联合度伐利尤单抗和GC方案化疗联合安慰剂的疗效和安全性11。研究结果显示，相较于GC 方案化疗联合安慰剂(344例)，GC方案化疗联合度伐利尤单抗(341例) 明显改善mOS(12.8 个月 vs. 11.5 个月,HR=0.80;95%CI:0.66-0.97;P=0.21) 和 mPFS(7.2 个月 vs. 5.7 个月,HR=0.75; 95%CI: 0.63-0.89; P=0.001)5 且ORR更高(26.7% vs. 18.7%) o化疗联合度伐利尤单抗安全性良好，未 增加 3/4 级治疗相关性不 良反应(treatm

11、ent-related adverse events)TRAEs)发 生(62.7% vs. 64.9%),免疫介导的不 良反应(adverse events, AEs) 发生 率仅12.7%o2023年公布的另一项全球、多中心In期临床研究(KEYNoTE-966)再次 证明了 BTC 一线化疗基础上联合免疫治疗的疗效优势12。研究结果显示， GC方案化疗联合帕博利珠单抗治疗组(533例)相较于GC化疗联合安慰 剂组(536例)具有明显更长的mOS (12.7个月vs. 10.9个月，HR 0.83; 95%CI: 0.720.95, P=0.003 4),但两组 mPFS (6.5 个月

12、vs. 5.6 个月)和 ORR (29.0% vs. 29.0%)无显著性差异。化疗联合帕博丽珠单抗也显示出 较好的安全性，没有增加3/4级TRAES发生(70%vs.69%),免疫介导的 AE和输液反应发生率22%,其中3/4级仅7%。k TOPAZ-I和KEYNoTE-966两项大型In期临床研究数据分析，虽然涉 及不同的免疫治疗药物，但整体疗效相近。两项研究OS亚组分析中均提 示 ICC (TOPAZ-I 研究：HR=0.79; 95%CI: 0.640.99; KEYNOTE-966 研究：HR=0.76; 95%CI: 0.640.91)可能是化疗联合免疫治疗的优势人群。近期报道的

13、一项国内开展的信迪利单抗联合GC方案化疗的期临床 研究纳入30例BTC患者(ICC占93.33%), mOS达15.9个月，ORR为36.7%, mPFS 为 5.1 个月13。除GC方案外，其他化疗方案与免疫治疗联合也受到关注。2022年ASeo 报道的一项吉西他滨和替吉奥(CiSPIatinPkis S/, GS)方案化疗联合特瑞 普利单抗一线治疗的期研究(50例)，虽然主要研究终点mPFS未达到 预设目标,但也达到7.0个月的数据,mOS为15.0个月，ORR为30.6%(1549) 14 o1.2 化疗联合免疫治疗和抗血管生成靶向治疗抗血管生成靶向治疗不仅抑制肿瘤血管形成和肿瘤细胞增殖

14、，还能改善肿 瘤免疫微环境，对免疫治疗具有协同增效机制口5。在晚期HCC治疗中， 抗血管生成靶向治疗联合免疫治疗已成为一线治疗的优选策略在 BTC治疗中，化疗联合免疫治疗和抗血管生成靶向治疗也是积极探索的方 向。2020年ESMO报道了 一项国内针对于局部晚期或转移性ICC开展的II期 临床研究：特瑞普利单抗+仑伐替尼+吉西他滨+奥沙利箱方案化疗(oxaliplatin and gemcitabine? GEMOX) , 6个周期治疗后继续特瑞普利单抗联合仑伐替尼维持治疗9。研究结果显示ORR高达80.0% (24/30), 疾病控制率(disease control rate, DCR)为

15、93.3% (28/30), mPFS 达 10.0 个月，3级AE为50%o目前,特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX/GC 方案化疗一线治疗晚期ICC的In期临床研究(JSOoI-039-IIMCC , NCT05342194)已在开展20。2023年ASCO报道的一项国内期随机对照研究信迪利单抗联合安罗替尼 联合GC方案化疗和仅GC方案化疗的疗效21,总共入组80例不可手术 切除或转移性BTC患者，结果显示联合治疗组具有明显更长的mPFS (8.6 个月vs. 6.2个月，P0.01),更高ORR ( 52.8% vs. 29.4%)和中位缓解持 续时间(9.4个月vs.3.4个月)，但3/4级TRAE也更高(77.5% vs. 40%)。从以上期研究看“9, 21,化疗联合免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂抗血管 靶向药物显示较好的前景，特别是ORR达52.8%80.0%,使其具备了转 化治疗的潜能。当然，也期待进一步的In期临床研究确认其疗效和安全性。 然而，在另