Theta脉冲刺激治疗难治性抑郁症的研究进展2024.docx

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1、Theta脉冲刺激治疗难治性抑郁症的研究进展2024摘要抑郁症(major depressive disorder, MDD)是一种以持久的心境低落 为主要临床特征的精神疾病，具有高发病率、高自杀率和高病死率的特点, 其中对至少2种类型抗抑郁药治疗无效的为难治性抑郁症(treatment-resistant depression, TRD) o Theta 脉冲刺激 (theta burst stimulation, TBS),又称theta暴发式磁刺激，是一种非侵入性 的物理治疗，包括间歇性TBS (intermittent TBS, iTBS)和连续性TBS (connectivity T

2、BS, cTBS)o其中iTBS在TRD患者中具有良好的抗 抑郁疗效，能有效改善其抑郁情绪。因此，本文将围绕iTBS在TRD中 的临床应用及相关机制进行综述，以期为TBS治疗抑郁症提供临床指导 和理论支持。抑郁症(majordepressivedisorder, MDD)是一种以持久的心境低落 为主要临床特征的精神疾病，具有高发病率、高自杀率和高病死率的特点。 目前，抑郁症已成为全球疾病负担的主要原因之一 1 。然而，仍 有约1/3抑郁症患者对传统的抗抑郁药治疗无效2,其中对至少 2种类型抗抑郁药治疗无效的称为难治性抑郁症(treatment-resistant depression, TRD

3、)O重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS) 是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA) 批准用于治疗抑郁症的一种非侵入性神经刺激技术，具有安全、起效快、 不良反应小等优点，尤其是能有效改善难治性抑郁症 (treatment-resistant depression, TRD)患者的抑郁情绪，缓解率约为15.5%29.9% 3 o然而，传统的rTMS治疗耗时长(约20-40 min),且经济成本高，阻碍其在临床的推广。Theta脉冲刺激(theta burst st

4、imulation, TBS),又称theta暴发式磁刺激，是一种模拟中枢神经系 统动作电位暴发性放电模式而改进的新兴rTMS模式，以较低刺激强度在 较短时间内对特定神经元集群产生更强的兴奋作用和持久的后效应3 ,广泛应用于TRD患者的临床干预。TBS包括间歇性TBS (intermittent TBS, iTBS)和连续性 TBS (connectivity TBS, cTBS) 3 。其中，iTBS相当于高频rTMS,提高皮质兴奋性，常用于抗 抑郁治疗。因此，本文将围绕TBS在TRD中的临床应用及相关机制进行 综述，以期为TBS治疗抑郁症提供治疗方向。一、iTBS在MDD中的临床应用进展1

5、. iTBS治疗MDD的临床应用：iTBS以丛状形式发放刺激，丛间频率5 Hz、丛内频率5。Hz,每隔8 S发放一段2 S的丛刺激，共60。个刺激 脉冲，耗时3 min9 s。目前，FDA批准用于TRD治疗的iTBS方案为： 80%静息运动阈值的强度，刺激左侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC), 1 次d, 5 次/周，干预 46 周。研究发 现，iTBS改善TRD患者抑郁症状的疗效与IoHZ的rTMS疗效相当4 o相对于传统高频rTMS, iTBS在不降低疗效的基础上耗时少 且具有成本效益，临床应用将更具前景。（1） iTBS的适应

6、证及不良反应：iTBS治疗抑郁症的研究多集中于成人 TRD群体，通常以17项汉密尔顿抑郁评定量表（17-item Hamilton Rating Scale for Depression, HRSD 17）评分从基线到治疗结束的反 应率（比基线降低50%）和缓解率（HRSD 17评分8）作为结局指标。 1项大型随机非劣性试验中，研究者将414例成人TRD患者随机分配到 iTBS或1。HzrTMS,并收集治疗结束后抑郁评分的变化；研究者认为， iTBS与IOHZlTMS有着相似的抗抑郁疗效，其临床反应率为49%,缓 解率为32% 4 。其他多项研究结果也较为一致，认为iTBS显著 降低抑郁症状评

7、分3,5。有研究者对2。例患者的长期随访研 究发现，部分患者的缓解率可维持6个月以上6。除此之外，iTBS 可以显著降低患者的自杀意念。研究者对以往1项多中心研究的315例 TRD患者进行二次分析发现,患者的抑郁症状减轻时也伴有自杀评分的降 低，即使在不伴有自杀意念的TRD患者中，其自杀倾向也随抑郁症状的 减少而减轻，自杀意念的缓解率约为49.3%,平均起效时间为1.2周7 o类似结果还发生在自杀未遂青少年干预中，有研究发现，经过 改良的iTBS （80%阈值强度，1 800脉冲，2周共1。次）可以降低自杀 未遂青少年的自杀风险，起效时间仅需2周8。这是少数应用于 青少年的iTBS研究，提示i

8、TBS不仅适用于成人，可能同时对青少年同 样安全有效。同时，此类研究也表明iTBS在急性期以快速抗自杀效果， 避免急性期自杀自伤行为的发生。同时，研究者对既往Blumberger非 劣性研究中患者治疗前后的汉密尔顿焦虑量表评分进行二次分析，发现 iTBS能有效改善TRD患者伴随的焦虑症状9 ,并使TRD患者 的生活质量1。、快感缺失11 、伴随的失眠和躯体等症 状12 产生不同程度的改善。重要的是，iTBS不损伤认知功能， 甚至对认知功能存在微弱的改善效应13,提示iTBS具有改善认 知功能的潜力。然而，目前针对上述临床症状及亚临床特征的研究较少， 不足以证明iTBS对其他症状的临床效果。iT

9、BS的不良反应主要包括头痛、恶心和头晕，以治疗时刺激部位头痛最 多见，约6%8%的患者因无法忍受头痛而放弃治疗4 。但此不 良反应暂短，发生率和严重程度与传统高频TMS无显著差异，二者有着 相似的脱落率。从以上结果来看，iTBS对药物或其他治疗无效的TRD患者起作用，并且 可以有效降低患者的抑郁情绪、自杀意念等症状，同时有助于改善患者预 后。FDA已经确认该方案的安全性及有效性，将iTBS作为TRD的一线 治疗方案。尽管少量研究认为，iTBS可能对其他亚型抑郁症及症状群有 效，但临床证据缺乏。未来研究可以对iTBS潜在疗效及适应证进一步研 究，以期为不同特征抑郁症患者探索有效治疗方式。（2）

10、iTBS的临床使用方案：基于rTMS研究类比推演，研究者一致发现iTBS治疗效果与治疗参数同样存在密切关联,调整iTBS治疗参数可以优化iTBS方案。既往TMS研究发现，1 8。0脉冲可以产生皮质兴奋性的持久变化。1项研究发现，接受1 80。脉冲剂量的患者抑郁症状减轻更显 著，并且不会产生额外的不良反应。相比之下。1 2。脉冲剂量较1 8。 脉冲表现出次级优势14 。也有研究提出，iTBS可能遵循剂量反 应曲线，高剂量的脉冲疗效更好且不会产生额外的不良反应15 。 研究发现每天治疗次数增加至23次的强化iTBS,抗抑郁效果没有改变16 o但是，将每天次数增加至5次，每次间隔15 min以上，可

11、 以达到更好的抗抑郁效果17 。多项研究发现，5。min可能是最 佳的间隔时间,并且只有在该间隔时间可以产生疗效的叠加作用18 。 除此之外，既往部分研究者倾向采用120%阈值强度减小定位的误差，但 有研究者认为，TBS对运动皮质的影响不会随强度线性增加19 , 因此采用120%阈值强度与80%阈值强度同样有效,还可以减少头痛的 发生。目前研究并无统一的刺激强度，从80%130%阈值强度不等20 o除了参数调整外，有学者发现iTBS联合非抗抑郁药或其他物理治疗对抑 郁症状的疗效优于单独iTBS治疗。鉴于MDD患者在rTMS刺激时存在 突触可塑性的缺陷，Cole等21 发现D-环丝氨酸能增加MD

12、D患 者iTBS刺激后运动皮质兴奋性，起到增效作用。随后，该团队招募50 例MDD患者并随机给予iTBS联合安慰剂或D-环丝氨酸治疗，联合治疗 方案在抑郁评分、临床反应率和缓解率等结局指标上显著优于对照组，提 示D-环丝氨酸确实能增加iTBS治疗MDD的疗效22 。此外， 有个案报道iTBS联合经颅直流电刺激能改善iTBS初始治疗无效的老年 TRD患者的抑郁症状23 。iTBS疗效还受群体差异性及研究对象个体差异的影响。研究发现，对收 入稳定、社会支持丰富的患者疗效更佳；对抗抑郁治疗反应差以及焦虑抑 郁和快感缺失症状较为严重的患者，疗效较差16 。临床多项研究 中，研究对象既往治疗失败次数、治

13、疗药物等一般情况存在差异。1项回 顾性分析发现既往治疗失败次数超过（包括）3次的患者对iTBS治疗的 响应率更低5 。因此，样本的复杂也可能产生结果的差异性。综上所述，优化参数方案有助于提高iTBS临床效果，目前已有多位研究 者对优化方案开展大量研究并取得一定的成果，但不足以确定临床最佳治 疗模式。未来可以尝试将现有研究进行整合并探索最佳iTBS干预模式。 此外，iTBS的联合治疗存在增效作用，可以提高TRD患者的反应率。除 与药物或其他物理治疗联合干预外，还可以探索与心理治疗等其他方案的 治疗效果。但是，目前的研究结果可能受群体差异性及个体差异影响，后 续研究中可能对患者的一般情况如用药情况

14、、复发次数等数据进行完善， 以减小实验结果的误差。2. iTBS衍生模式研究进展：虽然iTBS相对于高频rTMS已显著减少每 次治疗时间，但仍有干预周期长、疗效受群体差异性干扰等弊端。近几年 临床出现多种衍生模式或缩短治疗周期或提高疗效。其中，加速iTBS(accelerated iTBS, aiTBS) 延长 iTBS (prolonged iTBS, piTBS) Saint等模式研究相对成熟。(1) aiTBS的研究进展：aiTBS是一种将每天1次脉冲刺激增加为1 d 内多次，进而使干预周期缩短至一半甚至更短时间的刺激模式。研究发现 aiTBS不仅可以缩短治疗周期，增加患者依从性，还可以

15、产生附加的临床 效果。1例个案报道TRD患者在接受了 aiTBS治疗后，抑郁症状和精神 病性症状快速缓解，表现了 aiTBS快速起效的优势24 。此外， 多项研究发现aiTBS抗自杀效果突出，并且起效更快。另一项由46例患 者参与的研究发现，4 d aiTBS干预后患者的自杀意念快速下降25 。 然而,有研究认为，aiTBS的抗抑郁作用可能是安慰剂效应，该团队将 45例存自杀意念的TRD患者随机分成2组接受真假刺激，结果发现接受 假刺激的患者自杀意念下降更显著26 。因此，尽管大部分研究支 持aiTBS对自杀意念的快速缓解作用，但其作用机制还存在争议。从临床角度来看，增强的aiTBS治疗能迅速

16、改善抗抑郁症状，并且同时针 对多种亚临床特征起作用，从而为更多患者提供有效的治疗，同时减少前 往诊所的总次数。但同时aiTBS也有尚未解决的弊端。尽管目前研究认为 aiTBS与标准iTBS的不良反应没有差异,但最近研究发现aiTBS速效抗 抑郁的同时可能伴随相对迅速地复发24 ,即使使用高剂量、个体 化引导的aiTBS, 1个月后仍有30%50%的患者不缓解，并有少量患者 可在短期内再次复发27。推测aiTBS可能仅适用于急性期症状 控制症状，不适用于维持期稳定治疗。未来仍需要假对照临床试验和长期 随访明确aiTBS进行该方案的有效性。(2) piTBS的研究进展：piTBS是一种将iTBS脉冲增加至3倍(1 800 脉冲)，从而单次干预时间也延长3倍(10 min)的有效附加干预模式。 前文参