SGLT2抑制剂在2型糖尿病合并阿尔茨海默病中作用的研究进展2024.docx

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1、SGLT2抑制剂在2型糖尿病合并阿尔茨海默病中作用的研究进展2024摘要钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters , SGLT) 2抑制剂不仅广泛应用于糖尿病的治疗，还在多项 动物试验及临床试验中表现出预防动脉粥样硬化、改善认知障碍等作用， 有望改善2型糖尿病合并阿尔茨海默病患者的预后。其机制包括抗炎、增 加脑源性神经营养因子、抑制乙酰胆碱酯酶、减轻氧化应激和改善线粒体 功能障碍、恢复分解代谢和合成代谢之间的平衡等。【关键词】糖尿病；动脉粥样硬化；认知障碍；阿尔茨海默病前言2型糖尿病易于并发神经系统损害，是阿尔茨海默病(AlZheime

2、rK disease ,AD)的危险因素，其患AD的相对风险比非糖尿病患者高53%o AD患者中也可见糖代谢异常，有时甚至被称为3型糖尿病或大脑糖尿 病1 o两者互为危险因素，相互作用，导致患者病情恶化。目前亟需 一种具有多效应机制的药物打破两者的恶性循环，改善患者预后。近年来 的众多研究显示,钠-葡萄糖协同转运蛋白(SOdiUm-dependent glucose transporters ,SGLT)2抑制剂不仅能有效控制糖尿病患者的血糖，还能改 善糖尿病合并AD患者的认知功能，本综述就其神经保护潜力、可能的作 用机制、应用前景等展开综述。01 AD的发病机制AD的临床特点主要表现为进行性

3、认知功能下降、功能受损，还可能 伴抑郁、躁狂、体重减轻和睡眠障碍等。其发病机制尚不明确，目前主流 观点认为，-淀粉样蛋白（A）积聚可能是发病的关键步骤，称为淀粉样级 联假说。淀粉样前体蛋白（APP）是由多种类型的细胞产生的1型跨膜蛋 白。在中枢神经系统，APP可以通过两种不同的途径进行顺序切割。在淀 粉样蛋白生成途径中，APP被B-分泌酶和Y-分泌酶依次裂解，产生3943 个氨基酸组成的A肽段。A （通常可溶）的过度生产（或清除率降低） 会导致其自组装成低聚物，最终形成高度规则的淀粉样原纤维，形成病理 样本中可见的斑块。可溶性A轿口淀粉样斑块对细胞功能的影响被认为会诱发次级或下游事件, 如蛋白

4、tau的过度磷酸化导致神经元纤维缠结、炎症、氧化应激和兴奋性 毒性。这些事件会进一步导致细胞死亡和神经递质（尤其是乙酰胆碱）的 缺失，从而导致AD患者认知功能进行性下降。02 SGLT2受体可能是AD治疗的潜在靶点SGLT1和SG LT2共受体在维持葡萄糖稳态方面发挥重要作用，负责 葡萄糖、半乳糖和钠离子在浓度梯度上的传输。此外，它们在中枢神经系 统多个区域均有表达。SGLT1受体存在于大脑皮层的锥体细胞、浦肯野小 脑细胞、海马锥体细胞、颗粒细胞以及下丘脑腹内侧核的胶质细胞。而 SGLT2在大脑中的表达低于SGLTl ,主要存在于血脑屏障的微血管中，也 存在于杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质

5、和孤束核中2 0上述区域 已经被证实负责学习、食物摄入、能量和葡萄糖稳态的调控2 o 一项对 死后人类脑组织的免疫印迹研究显示，脑损伤后SGLT1和SGLT2的表达 显著增加3 0在小鼠模型中的研究结果则显示，阻断SGLT1受体可能 会改善脑损伤后的损伤面积、受损组织的体积、水肿和运动障碍的程度4 0 这些研究均提示SGLT受体可能是AD治疗的潜在靶点。03 SGLT2抑制剂在AD中的作用SGLT2抑制剂对SGLT1/SGLT2共受体存在不完全选择性,它们同 时也影响SGLT1受体，作用于多个领域5 o最新的SGLT2抑制剂索格 列净与SGLT1受体亲和力最强，甚至被称为SGLT1/SGLT2

6、双抑制剂。在 被广泛应用的SGLT2抑制剂中，卡格列净与SGLT1受体亲和力最强，而 恩格列净和艾格列净对SGLT2受体选择性最强，最不容易影响到SGLT1 受体。因此，索格列净和卡格列净被认为最有希望改善AD患者的认知功 能5o3.1 抗动脉粥样硬化作用大脑动脉壁上存在富含胆固醇的斑块被定义为脑动脉粥样硬做CA ), 与认知障碍甚至痴呆有关。其中的机制可能包括突触功能降低、髓鞘过度 形成和轴突损伤6 0动脉复合内膜中层厚度是早期动脉粥样硬化的相关 标志物，也是2型糖尿病患者认知能力下降的重要预测因子。已有研究发 现，使用恩格列净进行为期3个月的治疗后，受试者动脉复合内膜中层厚 度下降7.9%

7、o有趣的是，在连续使用恩格列净治疗1个月后，这一效果 才达到峰值7 o然而，尚无大型临床研究支持SGLT2抑制剂应用于CA 患者，未来还需前瞻性临床研究评估其治疗动脉粥样硬化的获益和风险。3.2 改善AD患者认知功能动物试验显示，恩格列净降低了小鼠大脑皮层和海马中可溶性和不溶 性A水平8 ,因此认为它可能与改善小鼠认知功能有关。近年来针对 SGLT2抑制剂与患者认知功能之间关系的临床研究开始兴起。LoW狙9 入组了 476例2型糖尿病患者,通过前瞻性队列研究探究SGLT2抑制剂 的使用与认知功能之间的关系，随访期6.4年。结果显示，SGLT2抑制剂 的使用与受试者神经心理状态评分数值增加呈正相

8、关系数074 95% CI: 0.121.36 ; P=0.019),而且,这种相关性在应用3年以上SGLT2抑制 剂的患者中仍然存在(系数为0.54 ; 95% CI: 0.130.95 ; P=0.010X 因此，他们认为，应用SGLT2抑制剂增加了患者的神经心理状态评分，可 能在改善认知功能障碍中起到一定的作用。另一项来自2019年的病例对 照研究也取得了相似的结果。研究入组了 19952012年就诊的176 250 例2型糖尿病患者，按其用药类型（胰岛素、二甲双弧、磺脉和格列奈类、 嚷理烷二酶类、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1类似物、SGLT2 抑制剂和阿卡波糖）进行分组，采用条

9、件logistic回归模型计算降糖药物 使用与痴呆相关的优势比（C）R ）,并校正潜在的混杂因素。由于许多患者 使用了不止一种类型的降糖药物，他们还评估了联合治疗的附加效果。结 果显示，二甲双服、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1类似物和 SGLT2抑制剂的使用与糖尿病患者痴呆风险的降低有关，其中后者OR值 为0.58 （ 95% CI : 0.420.81 ） 10o这些研究均显示出SGLT2抑制剂 在改善2型糖尿病患者认知功能方面的潜力，值得进一步探究。04 SGLT2抑制剂在治疗AD中的可能机制4.1 抑制乙酰胆碱酯酶AD的发病机制之一为患者大脑中的乙酰胆碱神经递质减少，因此， 乙酰胆

10、碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）通常用于增 加乙酰胆碱水平，从而改善患者的认知。模拟研究显示，SGLT2抑制剂具 有抑制乙酰胆碱酯酶的能力，卡格列净甚至被称为“SGLT2和乙酰胆碱酯 酶的双重抑制剂。在箕若碱诱发的大鼠认知障碍模型中，卡格列净和加兰 他敏类似，降低了乙酰胆碱酯酶活性，增加了乙酰胆碱M1受体水平，给 予大鼠Y迷宫实验和水迷宫实验，结果提示认知能力显著提高11 L4.2 增加脑源性神经营养因子（BDNF ）水平BDNF参与神经元细胞的生长、存活和可塑性以及神经传递的调节, 对学习和记忆过程非常重要。2型糖尿病患者BDNF显著低于非糖尿病对 照组，这与认知功能损伤相关

11、。另外，BDNF也与动脉粥样硬化相关，与 炎症呈负相关。患有糖尿病相关动脉粥样硬化者BDNF表达更低，给予小 鼠补充BDNF可显著减轻动脉粥样硬化病变120 Lin等发现恩格列净 显著增加了 db/db小鼠大脑BDNF水平，这种效应也伴随着认知功能的 改善。他们认为这可能是因为恩格列净通过提高BDNF水平改善了小鼠的 动脉粥样硬化，从而提高了认知功能。4.3 抗炎作用全身炎性状态下，循环中的促炎细胞因子增加，将星形胶质细胞和小 胶质细胞的表型转变为促炎性细胞，损害脑微血管内皮，增加血脑屏障的 通透性,损害神经血管单位,破坏神经递质,将其转化为生物活性代谢物, tau过度磷酸化、-淀粉样寡聚以及

12、补体激活而导致神经退行性变。动物 实验表明，SGLT2抑制剂可以通过减少促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子 -(tumor necrosis fa ctor-a, TNF-O0、白细胞介素(interleukin, IL)-1 x IL-6、单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子的表达发挥抗炎作用，减 缓动脉粥样硬化的进展口 3 o在临床研究中，应用卡格列净2年后，受 试者血清中IL-6下降了 26.6% 140这提示它可能存在抗炎作用。巨噬细胞在动脉粥样硬化、认知功能障碍与AD相关的病理损伤中是 一个重要因素，在AD患者中可见其浸润增加，且在富含A斑块的大脑 区域最为丰富。巨噬细胞有两种免疫类型，即

13、MI和M2巨噬细胞。M1 巨噬细胞分泌IL-1s IL-6和TNF- ,维持慢性炎症状态，促进动脉粥样 硬化形成。相反,M2巨噬细胞分泌IL-I受体激动剂、IL-Io和胶原蛋白， 具有抗炎和动脉粥样硬化保护作用。SGLT2抑制剂已被证实可促进巨噬细 胞向M2分化，从而减轻炎症和动脉粥样硬化15 O在中枢神经系统中， 损伤的神经胶质细胞可极化为M1型巨噬细胞，分泌炎性因子，导致细胞 内转录激活子1被激活后者是一种促炎症转录因子从而促进炎症过程, 加速AD患者认知障碍的发生发展。而恩格列净被证明通过下调巨噬细胞 酪氨酸激酶2(JanUS kinase 2 JAK2)/转录激活子1途径来减轻炎痼16

14、o4.4 抗氧化应激和改善线粒体功能障碍氧化应激促进淀粉样物质或tau聚集、磷酸化和聚合，诱导神经毒 性的产生，引起突触可塑性受损、神经炎症、神经递质失衡、神经元损伤 以及突触缺失，从而导致认知障碍。SGLT2抑制剂被证明通过维持正常的 血糖水平及减少活性氧的产生来减弱氧化应激。在2型糖尿病患者中,恩 格列净显著增强白细胞谷胱甘肽S-还原酶和过氧化氢酶等抗氧化酶的表 达，治疗4个月可同时减少促氧化应激的髓过氧化物酶水平170线粒体衰竭假说是AD病理学的另一个重要机制。在大鼠模型中，服用达格列净可显著改善脑线粒体功能，包括减少活性氧生成、线粒体肿胀和线粒体膜去极化18,从而改善动脉粥样硬化和认知

15、障碍。4.5 恢复哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, ITITOR)循环在合成代谢状态下可见mT0R的慢性上调(葡萄糖、氨基酸、生长因 子水平增加)，导致内皮细胞功能障碍，是动脉粥样硬化的关键。慢性 mTOR激活会减少溶酶体对异常蛋白质的降解，导致tau和A过度磷酸 化和聚集。SGLT2抑制剂会导致葡萄糖随尿液流失,同时激活糖原分解和 糖异生,从而增加空腹内源性葡萄糖的产生,尤其是在夜间。这种效应有 助于将合成代谢转变为分解代谢，恢复mTOR循环，减少与代谢性疾病相 关的认知障碍1904.6 改善大脑胰岛素敏感性SGLT2抑制剂还可以通过提高大

16、脑胰岛素敏感性改善AD患者预后。 80%的AD患者存在胰岛素抵抗,且其外周胰岛素抵抗也发生在中枢神经 系统，导致脑中的葡萄糖代谢率降低。胰岛素抵抗可激活糖原合成酶激酶 3,参与tau磷酸化、AB产生及其介导的神经元损伤。SGLT2抑制剂降 低了肝细胞中糖原合成酶激酶3 B的活性，显著改善AD的病理变化，包括 tau磷酸化。这种效应与认知功能的改善，包括新物体辨别试验和莫里斯 水迷宫试验中的记忆和学习过程有关20 005总结及展望SGLT受体在中枢神经系统中广泛存在，这为研究SGLT2抑制剂的 降糖夕傲果提供了更多思路。多项证据显示，SG LT2抑制剂可能有抗动脉 粥样硬化、改善认知功能等作用，有望改善AD患者预后。其机制包括抗 炎、抗氧化应激、调控mTOR激活的生理节律等。鉴于糖尿病、AD的高 发病率、共