2024阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的前沿进展.docx

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1、2024阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的前沿进展系统性红斑狼疮（SLE ）是一种因免疫调节失衡引发的自身免疫性疾病， 其特征包括免疫耐受的缺失以及先天和适应性免疫系统的异常激活。SLE 的关键特征是细胞死亡产物的累积、I型干扰素（IFN-I）水平的上升和自 身抗体的生成1 近年来达标治疗在SLE治疗中发挥越来越重要的指导作 用，其核心要点主要包括降低疾病活动度和减少激素用量，达到缓解或低 疾病活动状态（LLDAS ）均可以显著改善患者预后。为了更好的促进达标， 研究者开发了众多针对SLE复杂病理机制的靶向药物，其中包括针对核心 致病通路（IFN-I通路）的阿尼鲁单抗（anifrolumab 在S

2、LE的病理机制中，IFN-I扮演着核心角色，60%-80%的患者表现出显 著的IFN高表达，这被称为“IFN特征1,2。阿尼鲁单抗作为一种针对 IFN-I通路的靶向治疗药物，通过直接作用于IFN受体亚基1（IFNAR1 ）, 可以同时阻断多种亚型IFN-I与其受体IFNARl的结合，抑制IFN的生物 活性及其信号传导。在2b期MUSE试验及两项全球多中心3期TULIP-1 和TULIP-2试验中,阿尼鲁单抗在改善中重度SLE患者的病情活动度方面 表现突出。鉴于此，广州医科大学附属第二医院于水莲教授在中华风湿 病学杂志发表了阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展，综述 了阿尼鲁单抗在成人SLE治

3、疗中的研究进展3。从IFN-I作用机制入手，看SLE治疗迷局如何破?SLE作为I型干扰素病的原型,其发病机制涉及遗传、表观遗传和免疫因 素的复杂交互作用。研究表明，IFN相关的遗传多态性与SLE易感性密切 相关。大多数SLE患者的血液中表现出IFN刺激基因转录的特征。特别 是,Toll样受体（TLR）7通路和IFN-I相关基因产物在病理机制中扮演关 键角色。SLE相关的遗传变异影响着先天性和适应性免疫系统功能中的信 号传导和调节路径,尤其是IFN-I途径、NFKB途径以及T细胞和B细胞 的活化与分化。此外，SLE患者体内DNACPG位点的低甲基化也会导致 IFN的产生和自身免疫反应的触发4。在

4、SLE的发病过程中，过量核物质的产生或其修饰和清除受损被视为关键 的免疫机制。细胞凋亡的增加和/或凋亡细胞的清除缺陷导致针对核酸及其 相关蛋白的特异性凋亡碎片的产生，这些碎片激活免疫系统，破坏免疫耐 受性，促进自身抗体的产生和免疫复合物的形成。SLE中诱导核酸产生的 因素包括环境触发因素（如微生物核酸入凋亡细胞碎片中的核酸、中性 粒细胞NETosis产生的核物质和氧化的线粒体DNA5-7o SLE的自身 抗体（如抗ds-DNA抗体或ANA抗体）与这些核物质形成的免疫复合物 可以激活IFN的产生,之后IFN进一步通过免疫调节促进免疫复合物的形 成，导致正反馈的恶性循环，促进SLE发生发展8,9。

5、SLE中的IFN过度表达与疾病活动和器官损伤紧密相关。研究发现，具有 高滴度抗dsDNA、LN和进展性皮疹的患者表现出较高的IFN水平1。 急性皮肤和肾脏受累的患者表现出血液和组织中IFN水平升高，这与疾病 活动度呈正相关口 0,110中枢神经系统受累的SLE患者中力面脊液中的IFN 水平升高，可能是由于脑脊液中的自身抗体形成的免疫复合物刺激产生。 从机制来看，IFN在SLE中具有多方面的病理作用，它影响免疫细胞的激 活和调节，参与疾病持续发展和器官损伤12-14。IFN激活不仅影响树突 状细胞的成熟与活化，还促进自身反应性T细胞和B细胞的活化，导致自 身抗体的产生。同时JFN抑制调节性T细胞

6、的功能，削弱免疫耐受，加 剧T和B细胞的异常增殖。IFN还通过促进BAFF等的产生，推动病理性 B细胞增殖和自身抗体产生，形成恶性循环，加剧SLE临床症状和器官损 害。阿尼风 rwo M Y 2 TgM=化JrMu*- B1JraoMAU 讦 MmMfB图1靶向I型干扰素受体治疗系统性红斑狼疮的机制临床证实，阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮前景可期 目前已经有多个大型临床项目对阿尼鲁单抗在中重度SLE治疗中的有效性 和安全性进行了评估，例如MUSE研究、TULIP-1 In期研究、TLIP-2I 期研究、以及TULIP-LN研究。MUSE为一项多中心、2b期、双盲、随 机对照试验，证实了阿尼鲁单抗

7、在治疗中重度SLE的有效性15o该试验 包括307名患者，分为阿尼鲁单抗300mg组、IOOOmg组和安慰剂组， 持续治疗48周。结果显示，第24周时，阿尼鲁单抗治疗组在减少口服激 素剂量和改善疾病活动度（SRl-4应答、BlCLA应答、压痛或肿胀关节改 善、皮肤狼疮评估的CLASI评分降低）等多个关键指标上，均优于安慰剂 组。TULIP-1作为首个全球多中心3期双盲RCT研究，涉及457例SLE 患者，分为阿尼鲁单抗300mg组、150mg组和安慰剂组，患者每四周用 药一次，持续52周。结果显示，第52周时，阿尼鲁单抗300mg治疗组 在减少口服激素剂量、降低皮肤狼疮评估的CLASI评分、改

8、善压痛或肿胀 关节和达到反映整体疾病活动度降低的BlCLA应答等方面,表现均显著优 于安慰剂组16。鉴于SLE的异质复杂性，第二个大型、多中心、双盲的 TULIP-2 RCT研究进一步验证了这些结果，尤其在反映整体疾病活动度降 低的BICLA应答上，阿尼鲁单抗组的效果更加显著，同时明确指出试验期 间，阿尼鲁单抗组一半以上患者口服激素剂量可以减少至7.5mg天17。同时，一项研究比较了阿尼鲁单抗和贝利尤单抗在中重度SLE治疗中的效 果，发现52周时阿尼鲁单抗在SLEDAI-2000评分（用以评估SLE患者 疾病活动度，分值越高，患者活动度越高）降低4分和提高SRI-4应答 方面均显著更为有效18

9、。止匕外，在一项事后分析中发现，在MUSE试验 中接受阿尼鲁单抗治疗的患者能更快达到并维持低疾病活动状态（LLDAS ） 19,即实现SLE达标治疗，从而使患者达到更好的临床获益。针对阿尼鲁单抗更好的获益人群，本综述也基于现有数据进行了初步分析。 阿尼鲁单抗针对狼疮肾炎LN和活动性皮肤狼疮的研究表明，阿尼鲁单抗 在活动性LN和皮肤病表现的SLE患者中效果良好，包括提高完全肾脏反 应（CRR）、减少激素剂量和显著降低CLASI评分等20,21。特别是在 皮肤改善疗效上，有研究报告了 1例接受了 12个月以上的糖皮质激素、 羟氯唾、霉酚酸酯和贝利尤单抗联合治疗后仍具有难治性皮肤表现的SLE 患者，

10、用阿尼鲁单抗替换贝利尤单抗治疗后，经两次静脉输注（即8周治 疗后），反应迅速，CLASI评分迅速从17分降低到7分22。对两项大型 三期研究TULIP-1和TULIP-2的事后分析显示，高IFN基因特征、血清 学标志物异常和亚洲患者等亚组中阿尼鲁单抗更具突出优势23。另有研 究表明在SLE开始的早期阶段和疾病发作初期接受阿尼鲁单抗治疗时疗效 最佳24 .在安全性方面,MUSE、TULIP-1和TULlP-2试验中阿尼鲁单抗的不良事 件发生率与安慰剂组相当，主要不良反应包括带状疱疹和轻度呼吸道感染。 现有数据表明阿尼鲁单抗在52周内耐受性良好,安全性可接受,且值得 强调的是，阿尼鲁单抗不良事件发

11、生率在数值上低于已获批的贝利尤单抗 25-27。阿尼鲁单抗在亚洲（以中国人群为主）的SLE患者中的验证性 大型临床研究正在开展，期待中国人群数据的早日发布28。结语高水平的IFN-。水平及与SLE相关的自身抗体在血清中的存在，是SLE中 两种关键的遗传表型。在SLE的发病机制中，IFN途径的激活发挥着至关 重要的角色。IFN-I与免疫激活的生物标志物（例如补体）和自身抗体的 生成（如抗ds-DNA抗体）密切相关，并参与维持SLE的疾病活性。这 些发现进一步指示了 IFN（特别是IFN-CX应SLE发病机制中的核心作用。最新的研究成果显示，阿尼鲁单抗治疗SLE患者，在改善疾病活动度和减 少口服激

12、素用量方面取得了显著成效，并可以更好实现患者达标。尤其在 血清学标志物异常的患者、有活动性皮肤病症状的患者、LN患者及亚裔 患者中，疗效更加显著。在安全性方面，接受阿尼鲁单抗治疗的患者所遭 遇的不良事件与服用安慰剂的患者相似。阿尼鲁单抗在中国成年SLE患者 中的疗效、儿童SLE患者中的应用效果以及对中枢神经系统受累的SLE患 者的影响仍需进一步研究，以全面评估该药物的临床效益。综上所述，阿尼鲁单抗作为一种治疗中重度SLE患者的生物靶向药物，展 现出巨大的潜力和希望。该药物2021年8月获得美国食品药品监督管理 局（FDA）批准；2021年9月，在日本获批;2022年2月,在欧盟获批； 2022年12月，在中国香港地区获批。截至目前，已在全球至少23个国 家和地区获批。并被欧洲风湿病协会（EULAR ） SLE管理指南（2023 版）以最高证据等级IA类证据列入非肾脏受累的轻度二线、中度一线/ 二线与部分重度SLE患者一线治疗（1aA ）以及活动性皮肤病的二线治疗 （1aA）推荐29。期待阿尼鲁单抗早日在国内获批可及，造福所有国内 SLE患者。