2024非酒精性脂肪性肝病与肝移植临床研究进展.docx

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1、2024非酒精性脂肪性肝病与肝移植临床研究进展摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）目前已成为全球肝脏相关死亡率和 发病率增长最快的疾病，目前已发现几种常见基因变异与NAFLD密切相 关。文章将从NAFLD的流行病学、遗传因素以及NAFLD相关的肝移植3 个方面进行重点介绍，以帮助临床医生更早地识别NAFLD遗传易感因素， 从而避免非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）及肝衰竭的发生，对于减少肝移 植的治疗具有重要的临床意义。关键词：非酒精性脂肪性肝病；流行病；遗传；肝移植非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease , NAFLD ）的特 征是肝脏脂肪过度

2、堆积，5%的肝细胞存在脂肪变性。NAFLD的诊断需 要排除过量饮酒（男性30 g/d ,女性20 g/d ）以及其他原因所致的慢 性肝病 从组织学上分为非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver ,NAFL ） 和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis , NASH ） 1-20 其中NASH可以发展为进行性肝损伤，进而发展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma , HCC ）,对人类健康危害较大3。NAFLD目前已成为全球肝脏相关死亡率和发病率增长最快的疾病，其导 致的慢性肝脏疾病患者死亡率逐年增加4 .

3、 NAFLD的全球患病率为 32.4% ,男性患病率（39.7% ）高于女性（25.6% 我国的NAFLD患病 率为32.5% ,超过了全球患病率。2017年全球肝细胞癌和肝硬化死亡 患者中NAFLD的占比分别为8%和9%4o NAFLD是一种多系统累及的 代谢性肝病，NAFLD患者主要死亡原因依次是：心血管疾病、肝外恶性 肿瘤、2型糖尿病以及慢性肾病和肝病相关并发症6。一项研究对2016 年至2030年间中国等8个国家的NAFLD疾病负担进行建模，如果肥胖 和糖尿病在未来趋于平稳，2016年至2030年期间NAFLD病例总数将平 稳上升（030%） 口。NAFLD的发病机制复杂，遗传因素、代

4、谢和环境因素协同作用，促进肝 细胞脂肪堆积，继而导致炎症和纤维化。多种致病因素以平行或（和）某 种方式协同作用于遗传易感对象,导致NAFLD。部分患者会发展成NAFL , 从而发展为NASH ,而另一些患者会直接出现炎症和纤维化,且进展较快。 小于5%的NAFLD患者死于肝脏相关原因，这种个体差异的原因目前还 不完全清楚，可能是由于遗传和表观遗传因素的影响8。1、NAFLD的遗传因素肝细胞的代谢途径受遗传因素影响较大，目前已发现至少有5种常见变异 与 NAFLD 相关,即 PNPLA3sTM6SF2sGCKRs MBOAT7s HSD17B139o 上述基因在脂滴中的脂类重塑、肝脏极低密度脂蛋

5、白（VLDL ）的分泌和 脂肪合成（DNL）中发挥作用,对NAFLDs NASH和HCC的发生有较大 的影响。每个基因位点突变能够使NAFLD的发生率增加近2倍，NASH 和肝癌的发生率增加近3倍。其中PNPLA3 rs738409变异对NAFLD遗 传易感性的影响最大,PNPLA3 I148M变异与肝脂肪变性、脂肪性肝炎、 肝纤维化和肝硬化密切相关10o1.1 PNPLA3 含patatin样磷脂酶结构域蛋白3 ( patatin-like phospholipase domain containing 3 , PNPLA3 )又称脂联素，由 PNPLA3基因(即钙非依赖性磷脂酶A2)编码，

6、是含有481个氨基酸的 atatin样磷脂酶结构域家族的成员11。野生型的PNPLA3作为脂滴上的 脂肪酶，参与甘油三酯、磷脂的重塑和视黄酸酯的释放口2。PNPLA3的 rs738409变体导致氨基酸残基148处的异亮氨酸被甲硫氨酸取代， I148M替换导致酶活性功能丧失,从而诱发脂肪变性并增加对肝毒素的易 感性13。在美国人群中，存在PNPLA3 I148M的NAFLD患者和较高的肝脏脂肪 变性和纤维化以及肝脏疾病死亡率的升高密切相关14。PNPLA3 I148M 突变破坏了 PNPLA3的泛素化和蛋白酶体降解，导致PNPLA3 I148M在 肝脂滴上积聚和甘油三酯动员障碍，脂解和自噬减少，

7、从而导致 NAFLD12o1.2 TM6SF2 跨膜 6 超家族成员 2 (transmembrane 6 superfamily member 2 , TM6SF2 )是一种多聚体膜蛋白，正常情况下促进VLDL的 分泌。TM6SF2是编码351个氨基酸的蛋白质，具有710个预测的跨膜 结构域。与肝甘油三酯含量(hepatic triglyceride content, HTGC )相 关的是P.GIu167Lys的TM6SF2变异体，它是由于编码核昔酸499的腺 瞟岭-鸟瞟岭替换，导致赖氨酸取代第167位的谷氨酸(c.499AG; p.Glu167Lys)15-16o P.GIu167Lys

8、 的 TM6SF2 变异体还与血清丙氨酸 转氨酶(alanine transaminase , ALT )水平显著升高有关12o TM6SF2 作用于滑面内质网，促进VLDL的分泌，从而预防FLDo肝脏特异性 TM6SF2缺失可减少VLDL的分泌，促进肝脏脂肪变性、纤维化和肝细胞 癌的发生及发展17-18。一项对206例人肝脏样本基因表达的研究发现TM6SF2 siRNA抑制可以 减少富含甘油三酯的脂蛋白(TGrich lipoproteins ,TRLs )的分泌以及增 加细胞内甘油三酯浓度和脂滴含量15,而TM6SF2过表达则减少了肝细 胞脂肪变性。一项多种族研究证实了 TM6SF2基因r

9、s58542926 SNP与 儿童非酒精性脂肪性肝病相关，但可能对心血管疾病具有保护作用19。一项基础研究利用Tm6sf2-大鼠建立了脂肪肝动物模型，研究发现 Tm6sf2-大鼠脂肪肝模型具有和人类脂肪肝患者TM6SF2缺乏相同的基 本特征：肝脏中存在TG沉积及血液中脂质水平降低。Tm6sf2-大鼠的 HTGC和血浆胆固醇水平比野生型大鼠高6倍。Tm6sf2-大鼠饮食和肝 脏中的甘油三酯进入血液的含量显著降低17。这些数据表明TM6SF2是 正常VLDL分泌所必需的，并且TM6SF2功能受损会导致NAFLD16o1.3 GCKR GCKR基因编码葡糖激酶调节蛋白GKRP ,主要在肝脏细胞 核表

10、达20。GCKR基因常见的变异rs1260326 ,编码P446L ,最有可能 和NAFLD相关21。FOrd等22研究表明GCKR-P446L基因变异易导致 P446L小鼠胆固醇升高和血糖下降，但不影响甘油三酯。P446L变体影响 GCKR对葡萄糖激酶负向调节果糖-6-磷酸反应的能力从而激活肝脏葡萄 糖摄取，导致循环中空腹血糖和胰岛素水平下降。但丙二酰CoA的生成 增加，丙二酰CoA可作为脂肪生成的底物并阻止脂肪酸氧化，从而有利 于肝脏脂肪积累23。1.4 HSD17B13 170-羟基类固醇脱氢酶13 ( HSD17B13 )是一种脂滴 相关蛋白，主要在肝脏表达，并且其水平在NAFLD患者

11、的肝脏中显著上 调24。有研究发现，HSDl 7B13的功能缺失变异可以降低慢性肝病和从 脂肪变性进展为脂肪性肝炎的风险25。Su等26研究发现HSD17B13的33个丝氨酸是蛋白激酶A ( PKA )的 靶点，它的磷酸化通过促进其与脂滴上的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的 相互作用来促进脂解。Ser33到Ala的靶向突变(S33A )通过减少CGI58 介导的ATGL激活来减少培养肝细胞中ATGL依赖的脂解作用。携带 HSD17B13 S33A突变的转基因敲入小鼠(HSD17B1333A/A )可自发发 生肝脂肪变性,并伴有脂肪分解减少和炎症增加。此外,HSD17B1333AA 小鼠更容易患

12、高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎。多项研究表明，HSDl 7B13基因的rs72613567变异与血清ALT和天冬 氨酸氨基转移酶(AST )水平降低有关,从而减少NAFLD的发生25,27。 一项病例对照研究证实，HSD17B13的rs72613567变异对NAFLD有保 护作用28。HSD17B13的失活突变可以保护人类免受NAFLD和酒精相 关的肝损伤、纤维化、肝硬化和肝细胞癌的影响(基因37 1然而，一项 动物研究的数据表明，HSD17B13功能丧失突变体对人类NAFLD的保护 作用并未在小鼠中体现29。研究表明，rs72613567变异与患NAFLD 的几率降低相关，携带rs7261

13、3567 A-INS等位基因的NAFLD患者肝脏 HSD17B13蛋白表达显著降低27。研究表明HSD17B13的表达是以SREBP1C为依赖方式上调的，并且其过 度表达可导致脂质过度堆积,伴随SREBP1 c转录活性的增加。HSDl 7B13 不仅是SREBP-Ic的直接靶标，还是促进SREBP-Ic成熟的潜在介质。这 说明HSD17B13和SREBP1C在NAFLD之间存在恶性循环26,30。1.5 MBOAT7 膜结合O-酰基转移酶结构域7 ( membrane bound O-acyltransferase domaincontaining 7 , MBOAT7 )是一Z具有 6 个

14、跨膜结构域的多跨膜蛋白31。一篇荟萃分析证实MBOAT7基因附近的 rs641738CT是欧洲人后裔中NAFLD存在和严重程度的危险因素。这意 味着针对MBOAT7设计的药物可能对治疗NAFLD有用32。Thangapandi等33构建的肝细胞 MBOAT7特异性缺失 (Mboat7RNAHeP )小鼠在10周后表现出自发性脂肪变性，其特征是 肝脏胆固醇酯含量增加。在人类非酒精性脂肪肝队列研究中，MBoAT7rs641738CT与纤维化相关。HeISley等34研究表明，在高脂 饮食的背景下，小鼠体内Mboat7的丢失可以促进NAFLD的进展。 Mboat7的功能丧失与其底物溶血磷脂酰肌醇（L

15、PI）脂类的积累有关。Mboat7突变的患者可能容易发生纤维化,但却没有明显的肝脏炎症33。2、肝移植根据2023年肝移植最新报告显示,2021年全球进行了 34694例肝移植， 比2020年增加了 6.5% ,比2015年增加了 20%350在全球范围内，因NAFLD相关并发症而进行肝移植的比例正在迅速增加, 预计在未来10年内将成为许多国家最常见的肝移植适应证。NASH的肝 移植比例在美国从2004年的2.5%上升到2019年的20.4% ;在欧洲从 2002年的1.2%上升至I2016年的8.4% ；在日本从2007年的2%上升到 2017年的11.5%35-38o根据20022016年

16、的美国器官共享网络数 据，NASH相关肝硬化3年的死亡或恶化累积发病率为29% , 5年累积肝 移植率54%390 25%死亡率发生时间为3.5个月，25%移植失败率发生 时间为2个月40。NASH患者肝移植后1年和3年的总生存率分别为 90.2%和84.4%36o在无HCC的受者中，感染和心脑血管并发症是 NASH患者移植后死亡的两大主要原因。而在伴发HCC的患者中，死亡 的原因主要是复发HCC,感染和肝外实体器官（非HCC）恶性肿瘤。无 HCC的NASH肝移植患者移植后的存活率与受者的一些特征（年龄、性 别、血型、体质指数、MELD ）和供体（血型）特征有关37。NASH患 者移植后最常见的死亡原因是心血管相关疾病41 。移植肝脏发生脂肪变性的独立危险因素包括供者存在PNP