2024自身免疫性结旁病.docx

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1、2024自身免疫性结旁病摘要自身免疫性结旁病(APN )是一类以结旁区重要蛋白复合体为攻击靶点、 自身抗体介导的少见独立实体性疾病。致病抗体包括神经束蛋白155抗体、 接触蛋白1抗体及接触蛋白相关蛋白1抗体。尽管APN与慢性炎性脱髓 鞘性多发性神经根神经病(CIDP )患者存在诸多共性，但APN患者也具 有相对特征性的临床特征、发病机制、病理改变和对静脉注射免疫球蛋白 治疗反应,从而有别于经典的CIDPo APN的致病抗体以IgG4亚型为主， 其他IgG亚型罕见。及时对患者进行APN抗体的筛查及IgG分型，不但 有助于明确诊断，且可对精准治疗的选择和判断预后提供有价值的临床信 息。随着郎飞结致

2、病相关抗体的发现，大量研究发现了这类抗郎飞结抗体阳性 的周围神经病，其有别于经典的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy , CIDP )o 2021年，欧洲神经病学学会/周围神经协会(European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society z EAN/PNS )摒弃了郎飞结抗 体阳性CIDP的传统概念，而将其视为一独立的实体疾病，并更名为自身 免疫性郎飞结病(autoimmune nodopathies ) 1 o为此，于中

3、华医学会神经病学分会在2019年CIDP指南的基础上z2022年再次对我 国ClDP诊治共识提出了新的修订意见2 。这充分反映了国内外对 CIDP认识和重视程度的提高，尤其是针对自身免疫性结旁病 (autoimmune paranodopathy , APN )给予了极大的关注，使得个体化治疗策略的改变成为了可能。因此,我们结合国内外APN的研究现状， 就相关热点话题进行多维度讨论，旨为广大同道深入探析APN提供系统 性研究资料。一、APN的发病机制众所周知，有髓纤维的跳跃性快速传导功能有赖于郎飞结重要结构的完整 性。朗飞结包括结区、结旁区、近结旁区及结间区4个区域，特异性的细 胞黏附分子、离

4、子通道、细胞骨架及细胞外基质在这些区域有序地排列。 结旁区的重要结构是由位于轴膜端的接触蛋白I(COntaCtin-1 ,CNTNl 接触蛋白相关蛋白 I(COntaCtin-associated protein 1 , CASPR1 )以及 位于髓鞘端的神经束蛋白(neurofascin , NF) 155共同组成的复合体。 此复合体主要作用是将髓鞘锚定在轴索，同时通过形成一个屏障起到阻隔 效果，将相邻区域的Na +通道和K +通道隔离开来3 。此复合物 非常重要，但也很容易成为免疫抗体攻击的靶点。一旦结旁区结构破坏, 便引起髓鞘稗与轴膜脱离，结旁区扩张，影响此区域K+通道，同时降低 了结旁

5、区的横向电阻，使电流回流到结旁区，从而导致轴膜去极化异常， 最终致使神经传导障碍4 。病态现象发展，进一步耗竭结旁区Na/K 三磷酸腺苗酶(adenosine triphosphatase ), Na/K泵失调,细胞内过 多的钠离子不能与钾离子交换，转而与细胞外钙离子交换增加，使得细胞内钙超载，进而激活钙蛋白酶，引起组成神经轴索重要成分神经丝蛋白和线粒体等重要细胞器水解破坏5 ,从而发生轴索变性坏死。在NF155s CNTN1和CASPR1致病抗体中，以IgG4亚型最常见，其致 病作用在动物模型中已经得到验证。被动转移实验显示，来源于患者血清 的NF155 IgG4抗体,以施万细胞表面的NF1

6、55为靶标,可使新生大鼠 NF155蛋白水平减低，抑制结旁区复合体形成。在成年大鼠中，慢性鞘内 注射抗体也会引发结旁NF155的丢失和结旁区结构异常，并导致运动神 经传导速度(motor nerve conduction velocity , MCV )减慢和复合肌 肉动作电位(compound muscle action potential z CMAP )波幅降低 6 o将CNTNl IgG4抗体注射到大鼠坐骨神经后，发现其通过结 区向结旁区扩散，并沉积在结旁区。在静脉注射CNTNl IgG4抗体后， 大鼠出现步态不稳，电生理检查也显示MCV减慢和CMAP波幅减低7 。也有研究者将CASP

7、RIlgG4抗体注射至小鼠坐骨神经后，同 样证实其通过结区向结旁区扩散8 。但由于CASPR1 IgG4抗体 在结旁区沉积仅维持13 d ,尚未阐明其对于结旁区结构与功能的影响, 故需要更多的动物实验验证其致病性。IgG4亚型抗体可能通过蛋白质-蛋白质相互作用,干扰轴膜-髓鞘之间的连 接，从而破坏结旁区结构。值得注意的是，IgG4亚型抗体与其他IgG亚 型抗体构象不同，其CH2区域对补体CIq结合力低，无法激活细胞或补 体介导的免疫反应9 。同时其Fab臂易发生互换反应，导致IgG4 不能交联抗原形成免疫复合物。此外，其Fc段能够通过Fc-Fc相互作用 与其他IgG分子结合，使其不能发挥相关免

8、疫效应10 。显然，这 些正是逃逸静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin zIVIG ) 治疗作用的根本原因。下调体液免疫反应的治疗方法(例如利妥昔单抗)， 在IgG4-APN中显示出一定的效果11 ,这可能是通过降低了 IgG4 亚型反应性B细胞水平作用的结果。而Igd或IgG3抗体亚型，是通过 诱导补体反应、免疫细胞介导的细胞毒性反应以及交联和内化抗原而发挥 其致病作用12 。De)PPler等13 发现，在大鼠坐骨神经 内注射CNTN1 IgG3亚型抗体后，电生理可出现神经传导阻滞，且结旁 区可以检测到补体沉积。除补体沉积外,NF相关IgGl或IgG3抗

9、体亚型， 可通过影响NF155聚集和降解来改变结旁区结构14 ,从而影响 神经传导。但由于IgGl及IgG3-APN更为罕见，其具体致病机制需要进 一步探索。其他一些因素也可能参与了 APN的发病过程。Ogata等15 发现， NF155 IgG4-APN患者脑脊液蛋白水平显著高于抗体阴性的QDP患者, 且C-X-C基序趋化因子8/白细胞介素-8和白细胞介素-13等特异性促炎 因子水平升高，与蛋白升高呈正相关。因此，这些细胞因子/趋化因子以及 产生它们的Th2细胞可能直接或间接参与神经根炎症和血-神经屏障的破 坏。同样是在 NF155-APN 人群中，Martinez-Martinez 等16

10、 研 究发现，人类白细胞抗原口类基因的DRB1 *15等位基因与抗NF155抗 体之间有非常强的关联。这表明遗传易感性和其他未知的风险因素之间的 相互作用，也可能参与了疾病的发生发展过程。二、病理特征与经典CIDP不同，IgG4-APN患者的腓肠神经活组织检查（活检）结果 显示无典型的“洋葱球形成及巨噬细胞浸润17 。除脱髓鞘损伤外， 还包括结旁区水肿、郎飞结延长、神经束膜下水肿，部分可见轴索变性, 免疫荧光染色结旁染色丢失。电镜下髓鞘拌施万细胞与轴膜分离，结旁区 隔膜样横带连接破坏丢失，结旁区间隔增大18,19,20,21 。其 他亚型IgG-APN相关的病理结果报道较少。1例CASPR1

11、IgG3-APN患 者，发病半年后的腓肠神经活检结果显示轴索丢失，但未发现脱髓鞘证据 22 。1例NF155 IgG-APN （非IgG4 ）患者，病理结果显示洋葱 球结构形成及炎性细胞浸润，提示NF155 IgG4-APN与非NF155 IgG4-APN病理上存在差异23 。三、临床表现目前，尚无有关APN患者发病率及患病率的流行病学报道。在CIDP患 者人群中调查发现，NF155-APN所占比例为1%18% ,日本人群高于欧 洲，男性占比为 47%75% 24 z 25 z 26 o CNTNl-APN 患者占 CIDP的C7%8% ,与NF155-APN比较，CNTN1-APN患者发病年

12、龄 较大,多见于56-67岁,男性占比为75%80% 8 , 26,27,28 。 与上述两种APN患者相比，CASPR1-APN最为少见，累计国内外报道仅 数十例，在QDP人群中占比为0.5%29% 8 , 26 , 29 。在APN人群中，抗体亚型以IgG4最为常见30 ,而IgG1、IgG2或 IgG3亚型所占比例较少31 。尽管APN与QDP患者的临床表现 存在共性，但APN也具有相对异样的临床特征。()NF155-APNNF155 IgG4-APN患者多以远端获得性脱髓鞘性对称性神经病(distal acquired demyelinating symmetric neuropath

13、y )形式出现，发病年龄 早、垂足、震颤及步态障碍被认为是此类患者的相对特征性表现25 , 26 , 32 。我国的横断面研究发现，NF155IgG4-APN患者有90.9% 出现震颤，IO0%出现共济失调，脑脊液蛋白含量显著高于抗体阴性的 QDP患者24 。MRI检查发现，几乎所有患者的颈、腰能神经根 和(或)神经丛均有增粗，颈神经根直径超过6 mm的患者占比100%(抗 体阴性者仅占25%),且增粗的程度与病程呈正相关25 。Ogata 等33 发现9/13的患者MRl可见三叉神经增粗。多数研究结果表明，NF155IgG4-APN与抗体阴性的QDP患者电生理检 测结果大致相同8 。也有调查

14、发现，NF155IgG4-APN患者末端 潜伏期(distal motor latency , DML )延长的异常率较阴性者更高 25 。NF155IgG4-APN患者胫神经CMAP波幅及腓肠神经感觉传 导速度显著低于抗体阴性患者25 。KOUtorl等20 通过研 究发现NFl 55IgG4-APN及CNTNlIgG4-APN患者的上肢运动神经传动 异常程度明显高于抗体阴性患者，且正中神经MCV24 m/s或尺神经 MCV7.4 ms在此类患者中检出的特异度为 93% ,敏感度为59%o部分NF155-APN患者可以合并脑神经受累。一项基于日本人群的研究发 现，23.1%的患者合并单侧面部

15、感觉异常，15.4%合并面瘫，15.4%有视 物障碍33 。来自梅奥诊所的调查数据提示，7/20的患者并发球 部受累，3/20合并视物障碍，2/20出现单侧面部感觉异常，4/12发现有 视乳头水肿23 。在这两项研究中，NF155-APN患者均存在瞬目 反射潜伏期的延长，视觉诱发电位P100的潜伏期显著延长。NF155-APN患者中有8%可同时合并中枢神经系统脱髓鞘,称为中枢和 周围神经系统联合脱髓鞘疾病(combined central and peripheral demyelination , CCPD) 32 o 反之，在 CCPD 患者中 NF155 抗体阳性比例明显增高，在亚洲患者

16、中可高达20%86% 34 , 35 , 36 o相比之下，在欧洲CCPD的报道中尚未检测到NF155抗体 37 o还有研究发现，QDP患者出现中枢神经系统症状前，可在外 周血中检测到NF155特异性T细胞反应，提示NF155抗体可能参与了 CCPD 的启动 NF155-APN 38 o(二)CNTN1-APNCNTN1IgG4-APN患者以运动神经受累为主，发病后病情进展迅速38 ,总体神经功能限制量表评分(Overall Neuropathy Limitation Scale )显著高于抗体阴性患者8 。患者可以出现浅感觉及本体感 觉的异常,感觉共济失调的比例可高达90% 100% 8 , 26 , 39 , 被认为与CNTN