2024良性肝功能异常的临床意义.docx

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1、2024良性肝功能异常的临床意义肝功能检测，或称肝生化指标检测，是判断肝脏有无损伤或肝功能有无失 代偿的重要方法，通常包括TBiL DBiL IBiL ALT、AST、ALPs GGTs TBAs ChEs AIb等指标。肝生化指标异常通常代表肝脏受损，是各种急、 慢性肝损伤诊断和病情判断的重要参考。一些遗传、免疫因素可引起肝生 化指标异常，但并不伴有肝损伤，其远期预后也大多较好，笔者将其命名 为良性肝功能异常，本文将对此类疾病作一综述。1良性胆红素增高1.1 尿苗二磷酸葡萄糖醛酸转移酶IAl(UGTlAl )基因病UGT1A1基因位于2号染色体长臂，由13个启动子和5个外显子组成。 UGT1

2、A1基因突变导致IBil葡萄糖醛酸化障碍 而出现高间接胆红素血症。 根据酶活性的不同,临床上分为三种,即Gilbert综合征(GS )、 CrigIer-Najjar 综合征 I 型CNS-1 用CrigIer-Najjar 综合征II型:CNS- I CNS-1型患者酶活性严重缺乏甚至消失，黄疸严重，病死率高；GS 和CNS-型属于良性疾病，一般不会发展为肝纤维化或肝硬化。GS最为常见，发病率高达5% 10% , 1901年由Gilbert首次报道，被 认为是一种常染色体隐性遗传性疾病，但也有研究认为是一种常染色体显 性遗传病,具有不完全外显率。GS患者UGT1A1活性为正常值的30%左 右

3、，临床表现为轻度波动性黄疸。在饥饿、运动、情绪紧张、妊娠、感染 等情况下黄疸加重，通常不伴有肝脏器质性病变，为良性过程。光镜下观 察，除肝细胞脂褐素有所增多之外，肝组织结构正常。目前研究表明GS 具有显著的异质性，为环境因素和基因因素共同作用的结果。在不同种族 之间，GS患者UGTIAI基因突变多态性存在差异。在中国、日本等东亚 国家人群中,以p.G71 R突变更为常见；而在西方人群中A ( TA ) 7TAA 的突变更为流行。此外，研究还发现1号外显子的C686CA 4号外显 子的c.1091CT和5号外显子的c.1456TG等位点突变也可弓I起IBiI 升高。因此，对UGT1A1基因进行全

4、基因检测有助于GS的早期诊断。 GS患者肝脏生理功能正常，一般无需特殊治疗。目前一些研究表明胆红 素不仅是体内代谢的废物,还是一种抗氧化剂,具有抗炎、保护血管内皮、 调节代谢、调节免疫等作用，GS依赖其轻度的高间接胆红素血症对糖尿 病并发症、心血管疾病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、结肠炎等疾 病起到保护作用，但具体作用机制仍需更深入地研究。20世纪60年代，国外学者将一类对苯巴比妥有反应的良性黄疸作为 CNS-型。CNS-II型患者UGT1A1活性约为正常值的10%30% ,常 表现为持续性黄疸，在感染、妊娠等情况下可加重。苯巴比妥治疗后胆红 素水平可降低25%以上,当胆红素降至适当水平后

5、可逐步停药,预后较好, 患者的生理功能和智力发育一般不受影响。在中国和日本的CNS-型患 者中，p.G71 R和p.Y486D纯合或杂合突变较为常见,单纯p.G71 R突变 通常不会导致UGT1A1活性显著下降，在合并其他突变时可导致CNS ; p.Y486D突变会影响所有UGT1家族亚型的葡萄糖醛酸化,因此p.Y486D 突变所导致的表现较重。尽管CNS-型患者很少出现胆红素脑病，但在 饥饿、感染、妊娠等情况下，如果没有及时诊治，仍有神经系统受损的风 险。故及时诊断、积极治疗以及对危险因素的预防十分重要。1.2 Dubin-Johnson 综合征（DJS ）DJS是一种因有机阴离子转运蛋白（

6、ABCC2 ）基因突变所致的常染色体隐 性遗传病,以DBiI升高为主，肝活检标本呈均质炭黑色，显微镜下观察可 见肝细胞内弥漫类黑色素颗粒。ABCC2基因位于10号染色体，编码多药 耐药相关蛋白2（MRP2）,肝细胞的小管膜上表达MRP2 ,可向胆汁排泄 多种毒素。DJS患者因ABCC2基因突变导致MRP2蛋白活性缺失或合成 障碍，肝细胞中DBiI及其他有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，引起血中 DBiI升高。MRP2的作用缺失可使MRP3的转运作用上调，MRP3可将 肝细胞内的DBiI重新转运回血浆，导致DBiI进一步升高。DJS患者一般 情况良好，无需特殊治疗，部分伴有胆汁淤积症的患者，可应用熊

7、去氧胆 酸等对症治疗。DJS出现胆汁淤积的机制尚不清楚，有研究认为MRP2亦 介导胆汁酸转运，具体机制有待进一步研究。1.3 ROter 综合征（RS）RS是一种常染色体隐性遗传病，由双等位基因SLC01B1x SLC01B3纯 合或复合杂合突变弓I起,导致0ATP1B1和0ATP1B3蛋白功能缺陷。肝 细胞内的DBiI由ABCC3介导转运到血液，经0ATP1 B10ATP1 B3摄取 转运回肝细胞，再分泌到小胆管中，这种DBiI再摄取障碍导致RS患者血 中DBil升高。现已发现26种SLC01B1基因突变和10种SLCO1B3基因 突变。最近有研究发现在部分RS患者中逆转录转座子LINE-1

8、插入到 SLC01B1基因，可通过转录抑制和促进外显子反转或跳跃弓I起疾病。RS 患者的肝小叶经光镜下观察没有特殊变化，一般无需特殊处理。0ATP1 B10ATP1 B3蛋白的缺失或功能障碍可能对一些药物的肝脏摄取 和清除产生影响，如熊去氧胆酸、贝特类药物、非苗体抗炎药、受体阻 滞剂、利福平、抗癌药、抗病毒药、抗真菌药等。RS患者应用这些药物 后，黄疸也会加重。因此，应通过基因分析确定RS的诊断，并为治疗性 药物处方和遗传咨询提供指导。2良性氨基转移酶增高巨分子酶（macroenzyme ,简称巨酶）是指在病理或生理条件下血浆中 的酶通过自身聚合作用或与血浆中其他成分（主要是免疫球蛋白）结合形

9、 成的复合物，其分子量比普通酶大，不能通过肾小球，导致体内清除时间 延长，因此其活性能够持续升高很长时间。目前巨酶形成的原因还不清楚, 有研究认为可能与免疫有关。巨谷草转氨酶血症（macro-AST ）属于巨酶 的一种，最初由Konttinen等报道。血清AST活性升高被认为是肝、心 脏、肌肉、内分泌和代谢紊乱的基本生化标志物，但macro-AST通常是 一种良性疾病。Triester等报道了 1例63岁男性因过敏性鼻炎接受过敏 原特异性免疫注射后出现macro-AST ,认为macro-AST的形成可能是与 过敏原特异性免疫相关的一种交叉反应。Kulecka等对32例疑似家族性 macro-

10、AST患者进行了全外显子组测序筛查，同时对92例相关家系人员 和1 644名健康对照者进行变异验证在谷氨酸草酰乙酸转氨酶1( GOT1 ) 基因中发现了与macro-AST相关的遗传变异(p.GI208Glu , rs374966349 )o分析表明，GOT1表面带负电荷的谷氨酸可以强烈地吸 附血清免疫球蛋白，这可能为酶-免疫球蛋白复合物形成的原因之一。AST 有两种相似的同工酶，分别定位于细胞质和线粒体，分别在10q24和 16q12染色体上由GOT1和GOT2编码。对于怀疑是macro-AST引起AST活性异常升高时可检测macro-AST , 主要方法包括：(1 )冷藏法，临床使用最为简

11、便，将macr。-AST患者血 浆或血清在2 8 OC储存48 h , AST活性下降超过65% ,考虑存在巨酶 的可能，需要沉淀法进一步确诊。(2 )沉淀法，聚乙二醇或蛋白A/G与 macro-AST血清孵育后形成沉淀的免疫复合物，检测的敏感度和特异度 分别为82.4%和88.9%o ( 3 )蛋白电泳法,在溶质型AST ( CAST )和线 粒体型(mAST )之间可见一条异常条带，提示存在macro-AST ,进一步 应用特定的血清抗体可以确定免疫球蛋白的亚型。(4)凝胶过滤层析法， 是指使用具有一定大小孔隙的凝胶作为层析介质，利用凝胶颗粒对分子量 和形状不同的物质进行分离的层析技术。沉

12、淀法和电泳法的一致性较好， 但沉淀法操作更简单，可以作为初步筛查的方法。目前检测macro-AST 比较常用的是聚丙烯酰胺葡聚糖S300凝胶层析法，大分子量的 macro-AST较正常的AST先被洗脱出来，但这项技术不能确定AST与哪 种免疫球蛋白结合。从marco-AST发现至今，还没有确切的证据表明macro-AST与疾病有 无相关性。Shah-Khan等对1例macro-AST的66岁女性进行了长达8 年的随访，随访期间AST最高达616 U/L ,患者身体健康，腹部影像学未 见异常，应用聚乙二醇沉淀法测试后发现患者有macro-AST。Fortunato 等报道了 10例无临床症状的A

13、ST持续升高的儿童，其中4例为 macro-AST ,这些儿童每半年到一年复查一次肝功能，随访0.5年至6.5 年，随访结束时这些儿童都很健康。从现有资料来看，macro-AST可能 是一个良性过程，不需要过度的检查和干预，仅需定期随访。3良性ALP增高血清ALP来自于骨、肝脏、肾脏、肠和胎盘中，常规生化检测并不能区分 不同的ALP同工酶，通过专门的电泳技术可以识别。ALP升高通常是由于 胆汁淤积症，如ALP和GGT同时升高提示肝脏是ALP升高的来源；由于 胎盘存在ALP的亚型，血清ALP也可在妊娠期升高；肠道来源的ALP可 在约40%的健康受试者血清中检测到。巨碱性磷酸酶血症(macro-A

14、LP ) 的存在也可引起血清ALP增高。Cervinski等监测1例74岁男性血清中 的ALP持续升高4年，峰值为1 034 U/L,稳定在600 U/L z随访过程中ALP升高并不伴随GGT升高，且患者进行了头颅CTs胸部CT和腹部彩 超等检查，排除了肿瘤、骨病等导致ALP升高的其他原因。有研究表明溃 疡性结肠炎患者出现macro-ALP概率比一般患者更高，但并没有发现 macro-ALP中的特异性ALP同工酶。macro-ALP的具体机制尚未明确, 可能与免疫有关，尚待进一步研究。4良性GGT增高血浆GGT主要源于肝脏，其水平与一系列肝胆疾病有关。de Grandi等 研究了 2个GGT波

15、动于2 500-9 600 U/L之间的高GGT血症家系，纳 入研究病例的GGT代谢底物(包括血浆氨基酸、氨基盐、半胱氨酸白三 烯、全血谷胱甘肽、尿白三烯E4等)均正常。在病例中检测出GGT1基 因 c.44TG ( p.Leu15Arg )或 c.28.54del ( p.Leu10,Val18del)突变, 认为GGT1基因突变可引起显性遗传的家族性高GGT血症。GGT由大 GGT ( b-GGT )、中 GGTx J GGT、游离 GGT ( f-GGT )组成，b-GGT 包含于囊泡中，随囊泡从细胞膜释放到胆汁和血浆。GGT1基因突变破坏 GGT1跨膜结构域，引起高GGT血症，但临床无

16、相关症状，分析显示患者 GGT组成发生了显著变化，即b-GGT活性值在正常范围内，但中、小和 f-GGT活性值明显升高,f-GGT活性约占总活性的97%o f-GGT代表一种 缺乏N端锚固肽的酶形式，由GGT1的突变等位基因产生。对于GGT水 平不明原因升高者，应考虑GGT1突变和血浆GGT组分分析，以减少此 类患者的重复和侵入性诊断检查。5良性胆汁酸增高胆汁酸是一种类固醇分子，在肝脏合成后经毛细胆管膜上的胆盐输出泵分 泌到胆管中，随后进入肠道，在回肠末端被重新吸收并返回至肝脏，被肝 窦侧肝细胞膜上的钠离子-牛磺酸共转运蛋白（NTCP ）重吸收进入肝细胞。 NTCP突变可导致NTCP功能障碍，胆汁酸不能重吸收进入肝细胞从而引 起高胆汁酸血症。2015年，Vaz等首次报道由于NTCP突变可导致先天 胆汁酸摄取障碍。EHinger报道了 1例儿童的血清胆汁酸水平显著升高, 没有瘙痒、胆汁淤积、肝功能异常及肝脏疾病，对编码NTCP的SLC10A1 基因进