2024脓毒性休克中的正性肌力药物.docx

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1、2024脓毒性休克中的正性肌力药物脓毒性休克是一种危及生命的疾病，其特征在于复杂的潜在机制， 需要多维度的治疗方法。脓毒性性心肌病在多器官功能衰竭的发生发展中 起着重要作用。本综述的重点在于确定临床低灌注和心肌功能降低的败血 性休克治疗中常用正性肌力药物的循证数据。最新指南推荐在去甲肾上腺 素中加入多巴胺或单独使用肾上腺素治疗脓毒性性心肌病，同时建议避免 使用左西孟旦。虽然多巴胺可以增加心肌收缩力和心率，但也会降低全身 血管阻力。肾上腺素比多巴胺效力更强，但在血流动力学改善方面没有显 示出临床差异。米力农更适用于肺动脉高压和右心衰竭病例，但肾功能不 全时应避免使用。左西孟旦可改善心功能并促进冠

2、状动脉血流，但后期证 据显示其与其他正性肌力药物相比，会引起明显的心律失常。由于这些药 物的治疗窗口较窄，因此精确的治疗目标至关重要。介绍脓毒性休克被定义为机体对感染的失调反应，在这种情况下，循环 和细胞代谢异常导致组织供氧不足，引发全身炎症和器官功能障碍。脓 毒性休克是脓毒症症的一种亚型，死亡风险更高。在全球范围内，脓毒性 休克是重症监护病房（ICU）发病率和死亡率的主要因素之一，带来巨大 的经济负担。脓毒性休克常见的死亡原因是难治性休克和多器官衰竭。 大约10-20%经历难治性低血压（需要多巴胺 15mgkgmin或去 甲肾上腺素 。.25 mg/kg/min以维持平均动脉压（MAP）高于

3、60 mmHg或80 mmHg,如果之前有高血压）的患者可能因严重心肌功能 障碍而心输出量减少的可能性很大。多项研究表明，超过40%的脓毒症 病例存在脓毒症性心肌病。脓毒症诱发心肌病的病理生理学脓毒症诱发心脏功能障碍的病理生理学可由多种因素引起。一些建 议的机制包括心肌循环受损、直接心肌抑制和线粒体功能障碍。脓毒性休 克期间，流向全身和心肌区域的血流量减少，导致大循环和微循环功能障 碍。此外，脓毒性休克期间释放的多种细胞因子会导致内皮功能障碍和体 液分布不良，从而造成心肌循环障碍。直接心肌抑制背后的关键机制之一 是B （B）肾上腺素能受体成分的减少，即所谓的B肾上腺素受体下调，这 会损害儿茶酚

4、胺的反应或减少脓毒性休克期间儿茶酚胺的产生。这一过程 由各种促炎物质介导，主要是细胞因子和一氧化氮。导致心肌损伤的其他 机制包括毒素、补体和心肌细胞凋亡。线粒体功能障碍是脓毒性休克期间 与心脏功能障碍相关的另一个关键机制，它通过异常的钙离子转运、线粒 体损伤和损伤导致的能量耗竭来实现。在这些过程中，两个心室都有可能 扩张并降低射血分数，导致对液体复苏和儿茶酚胺输注的反应减弱。原有的冠状动脉疾病也会导致脓毒症引起的低血压时心肌灌注不 足，从而加剧左心室射血分数受损的恶性循环，导致心输出量下降。除了最初的输液管理、抗菌药物管理和感染源控制外，建议成人脓 毒性休克患者在最初治疗时加用血管加压药，以维

5、持目标血压（MAP）在 65 mmHg以上。虽然去甲肾上腺素被推荐为一线血管加压药，但仍有一 些脓毒性休克患者在使用大剂量去甲肾上腺素后仍无法达到目标血压水 平。因此，建议添加血管加压素或其他正性肌力药物来维持足够的血压。 然而，与通过刺激Bl受体增强心脏收缩力相比，积极使用血管加压素治 疗会导致全身血管阻力(SVR)不均衡地增加。通常情况下，当心肌功能减退，左心室充盈压和血流压充足，但 临床灌注持续不足时，就需要使用正性肌力药物。正性肌力药物包括正性 肌力血管扩张剂和正性肌力血管收缩剂，旨在通过增加收缩力来提高心输 出量。多巴酚丁胺、米力农和左西孟旦等正性肌力血管扩张剂的作用机制 除了增强心

6、脏收缩力外，还包括通过全身血管扩张降低后负荷。相比之下， 肾上腺素、多巴胺或大剂量去甲肾上腺素等内收缩药会增加后负荷。2016 年脓毒症生存运动(SSC)指南建议将多巴酚丁胺作为心功能不全脓 毒性休克的首选正性肌力药物，而肾上腺素、磷酸二酯酶III抑制剂和左 西孟旦则是替代药物。2021年，SSC指南建议在去甲肾上腺素基础上 加用多巴酚丁胺，或在脓毒性休克和心功能不全患者中单独使用肾上腺素, 但反对使用左西孟旦。本综述旨在全面概述有关脓毒性休克患者使用肌力药物的现有证 据。本综述将重点关注前面提到的正性肌力血管扩张剂和正性肌力血管收 缩剂(多巴酚丁胺、肾上腺素、磷酸二酯酶III抑制剂(米力农)

7、和左西 孟丹)。多巴酚丁胺多巴酚丁胺是一种外源性儿茶酚胺，具有正性肌力和计时性双重 效应，取决于药物剂量。通过l受体的结合刺激心肌，多巴酚丁胺增加 细胞内钙水平，从而增强心肌收缩力、增加每搏输出量和心输出量，同时 具有较弱的计时性活性。多巴酚丁胺还通过一氧化氮生成物发挥轻度至中 度的2受体活性，有助于降低全身血管阻力(SVR)o多巴酚丁胺的另一 个作用是通过l活性发挥血管收缩效应。因此，低至中剂量(10-15 mcg/kg/min)时，剂量依赖性l受体激动作用 可能更加明显。随着输注速率增加，血管收缩逐渐占据主导地位。多巴酚 丁胺输注的心输出量(CO)和全身血管阻力(SVR)结果可能不确定且不

8、 成比例。虽然CO升高可能导致MAP升高，但相反，它可能会引起明 显的血管扩张，从而导致MAP降低。此外，脓毒症患者的正性肌力反应 可能迟钝，同时具有保留的计时性效应，即导致心动过速而每搏输出量没 有相应增加。发生这种情况的原因是，随着心率加快，舒张期充盈时间 变短。这导致左心室舒张末期容积(LVEDV)减少，左心室舒张末期压 (LVEDP)增加，从而导致每次心动周期中每搏输出量下降。指南建议主要基于随机对照试验，该试验涉及早期目标导向疗法, 以优化心脏前负荷、后负荷和收缩力等因素。这种方法旨在平衡氧输送与 氧需求。在这项试验中，采用目标导向疗法的治疗组在统计学上显著降低 了死亡率。值得注意的

9、是，试验中只有14%的患者使用多巴酚丁胺作为 一线正性肌力药物。2012年，Enrico等人进行了一项研究，旨在描述脓毒性休克患者 对多巴酚丁胺的心血管反应及其预测因素。结果显示，多巴酚丁胺对血流 动力学的影响各不相同。它能提高心率、心脏指数和每搏量指数，而平均 血压保持不变，全身血管阻力下降。在每搏量指数增加的组别中，平均血 压的变化较小，而心脏指数的上升较高。这些变化与超声心动图左心室射 血分数明显相关。然而，舌下微循环的毛细血管密度保持不变。2013年初进行的另一项研究旨在评估多巴酚丁胺对脓毒性休克 初期复苏过程中血液动力学、代谢、外周、肝脏和微循环灌注参数的潜在 益处。研究结果令人沮丧

10、，因为多巴酚丁胺虽然能显著增加脓毒性休克患 者的全身血流动力学变量，但在改善微循环灌注参数方面并没有取得积极 效果。2013年晚些时候,一项涉及420名脓毒性休克患者的回顾性分析 显示，使用正性肌力药物，尤其是多巴酚丁胺（90%的参与者使用）与90 天死亡率的增加之间存在独立相关性。即使在使用倾向评分进行调整后， 这种关联仍然存在。2021年，欧洲重症医学会（ESlCM）发布了一项关 于心血管药物使用情况的匿名网络调查。调查显示，三分之二（66%）的 受访者在充分输液和使用血管加压药后，仍出现组织灌注不足或乳酸水平 持续升高的临床症状时，开始使用正性肌力药物。84%的患者首选多巴酚 丁胺。最近

11、的随机对照试验确定了多巴酚丁胺和安慰剂对临床结果的影 响，但目前仍无确凿证据。最新的多巴酚丁胺辅助治疗脓毒症心肌病组织 灌注不足的多中心随机对照试验（ADAPT试验）仍在进行中（预计于2024 年 12 月完成,ClinicalTrials.gov Identifier： NCTo4166331）。肾上腺素肾上腺素是一种拟交感儿茶酚胺，对CI和B肾上腺素能受体都有药理 作用。对Cll受体的作用会诱导血管平滑肌收缩增强，从而导致SVR增 加。肾上腺素还可通过与心肌Bl受体结合，增加心率（慢性心动过速） 和心脏收缩力（肌力），从而提高心输出量。刺激心肌细胞释放局部血管 扩张剂可增强冠状动脉血流量，

12、从而抵消直接由l介导的冠状动脉血管 收缩。肾上腺素的2效应可产生支气管扩张作用，可用于急性哮喘加重 的辅助治疗，以及血管扩张和舒张作用。肾上腺素的正性肌力约为多巴酚 丁胺或多巴胺的1。倍。因此，使用较低剂量的肾上腺素可通过对受体 的强刺激达到增强CO和/或心率的治疗效果。肾上腺素经肠外给药后起 效迅速，但作用持续时间较短。其半衰期不到5分钟。由于肾上腺素容 易导致房性和室性心律失常、心肌耗氧量增加和内脏血流量减少，因此肾 上腺素的使用可能会受到限制。肾上腺素的另一个作用是通过刺激肝脏 2受体为肌肉代谢提供燃料，从而导致葡萄糖水平升高和乳酸生成。2007年，在一项针对MAP为70 mmHg或以上

13、的脓毒性休克 患者的大型研究中，对多巴酚丁胺加去甲肾上腺素的组合效果进行了评估, 结果发现其效果等同于单用肾上腺素（去甲肾上腺素加多巴酚丁胺组的 28天全因死亡率为64 （40%）,肾上腺素组为58 （34%）, P=0.31; 相对风险为。.86, 95% CI为。.65-1.14）。两组患者在出院时的死亡 率、血流动力学成功时间、停用血管加压素时间和SoFA评分的时间进程 方面均无明显差异。此外，严重不良事件的发生率也相似。一项对脓毒性休克患者使用肾上腺素和去甲肾上腺素进行比较的研究（CAT研究，2008年）显示，在不使用血管加压剂的情况下，患者 达到血压正常值（MAP）大于24小时的时间

14、没有差异。死亡率或无需 使用血管加压剂的天数也没有差异。此外，还发现肾上腺素治疗组乳酸酸 中毒和心律失常的发生率更高。2016年的一项网络荟萃分析间接比较了 多巴酚丁胺和肾上腺素对严重脓毒症和脓毒性休克患者死亡率的影响，结 果显示两者对死亡率无明显差异（OR1.18; 95% CI 0.47-3.97）o迄今为止，尚无证据支持多巴酚丁胺优于肾上腺素。2021年版的 SSC指南建议，对于心功能不全和持续低灌注的脓毒性休克患者， 可以考虑在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素。最 好对两种药物的有利和不利结果进行评估。如果临床灌注不足的情况没有 改善或出现不良反应，则停用其中一种药物

15、。磷酸二酯酶III抑制剂（米力农）磷酸二酯酶I （PDE3）抑制剂或MilrirLorLe通过增加细胞内环 AMP分解来模拟B-肾上腺素能受体的激活。这反过来又增强了蛋白激酶A 的活性，导致肌浆网中钙离子通道的磷酸化。因此，细胞内钙的可利用性 增加。这种机制独立于阳肾上腺素受体，增强心脏收缩力。米力农抑制剂 的变力作用即使在Bl受体脱敏或下调的患者中，或在药物阻断条件下（如 同时使用B受体阻滞剂）的患者中仍然有效。因此，米力农是一种用于提 高心输出量的替代性正性肌力剂。米力农除了具有正性肌力特性外，还可 以降低SVR并诱导肺动脉血管舒张。与大多数其他增力剂相比，米力农 的半衰期更长，为2-2.

16、5小时。它经过肝脏代谢并通过尿液排泄排出。肾 功能障碍的存在显著延长了米力农的半衰期，导致药物效果延长两到三倍。 对于SVR低或血容量低的患者，应谨慎使用米力农，因为其给药可能导 致过度低血压。然而，对感染性休克患者使用米力农的研究数量有限。考虑到米 力农和多巴酚丁胺对心输出量的改善相似，多巴酚丁胺适用于伴有心肌功 能障碍和严重肾功能衰竭的感染性休克患者，而米力农应谨慎使用。另一 方面，米力农在治疗肺动脉高压和右心室衰竭时是优选的，因为它对降低 肺血管阻力（PVR）有更大的作用，以及同时使用B受体阻滞剂的患者也 是如此。1996年的一项小型随机对照试验涉及12名患有非高动力性脓 毒性休克的儿童患者，该试验表明，尽管在有组织灌注不足迹象的患者中 使用了儿茶酚胺，但米力农的心输出量显著增加。然而，试验的样本量不 足以充分评估结果。2015年，进行了一项米