年轻链型淀粉样变性诊疗进展2023.docx

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1、年轻链型淀粉样变性诊疗进展2023轻链（AL）型淀粉样变性是由具有片层结构的淀粉样纤维 错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于内脏器官、结缔组织或 血管壁而导致的一种进展性疾病，常可引起多器官功能障碍 甚至死亡。虽然该病在我国无具体的流行病学数据，但随 着人们对该病认识的加深和诊疗技术的进步，患病人数在我 国也不断增加。AL型淀粉样变性患者的临床表现多样（图 1 ）:肾脏受累的患者主要表现为外周水肿、蛋白尿；心脏 受累的患者主要表现为胸闷气促、端坐呼吸；肝脏受累的患 者主要表现为肝区不适或疼痛；周围神经受累的患者主要表 现为对称性感觉异常和疼痛甚至运动障碍，自主神经受累的 患者主要表现为直立性低血压

2、等。此外，眶周紫瘢与巨舌是 该病的特异性体征，但只在15%的患者中出现23,中国 AL型淀粉样变性患者主要表现为肾脏或心脏受累。图1 AL型淀粉样变性临床表现一、AL型淀粉样变性的识别2022年国际淀粉样变学会公布的数据显示，人体中已发 现42种淀粉样蛋白，其中，至少14种可引起系统性淀粉样 变性（表1 ）,出现多器官受累症状。此外，由于AL型淀 粉样变性临床表现的非特异性，导致对AL型淀粉样变性的 准确诊断往往是延迟的。因此，2023年美国国家综合癌症 网络指南建议，对有特异性临床表现或出现两个及以上器官 受累症状的患者进行淀粉样变性的筛杳2,即通过蛋白电泳、 免疫固定电泳及游离轻链定量检查

3、来识别潜在患者。之后对 患者受累器官（肾脏、心脏以及肝脏等）或组织（脂肪或唇 腺）进行病理检杳及淀粉样蛋白分型来明确AL型淀粉样变 性的诊断。表1 42种淀粉样蛋白Transthyretm1 2nicroglobulin, 2nkrogtobuiin. ApoSpoprotrin AApofepoprotein A II, variants Affipopftei AMWiid type Ai)OiPOProtein C N, variants Apofipoprotein C III, variants Gdsofia variantsprecursor, wild typeLyxMyme.

4、 variantsLeukocyte ChemOtdCtk foctor-2Fixinogen variants Cystatin C, variants ABriPP, variantsPrion protein Prion protein Transmembrane 106B (TMEM106B) (Pro)CaIdtoninInsuUnEnfurvitideGhagon-ke peptide 1 analogInterieukin-I receptor antagonist proteinLung surfactant proteinLactadhehn (MR?E8)matrtx Pr

5、otein (EMH)Keratep(thefin LactoferrinAL型淀粉样变性典型的病理特征为在光镜HE染色下可见无 结构、淡粉红色无细胞成分物质，PAS染色淡染或不染色， 刚果红染色呈现砖红色并可在偏振光显微镜下呈现苹果绿 双折光现象。对淀粉样蛋白分型的方法包括免疫荧光/免疫组 织化学染色及质谱分析等。由于心肌活检难度较大，寻求 无创检查明确心肌淀粉样变性的存在也变的尤为重要。生物 标志物对心肌淀粉样变性的诊断效能也已经被检验，2023 年发表的一项多中心研究发现，无论是在普通人群、心肌 假性肥大或疑似心肌AL型淀粉样变性的人群中，N端B型 利钠肽前体低于180 ng/L并且高敏

6、肌钙蛋白T低于14 ng/L 都可有效排除心肌淀粉样变性的诊断（图2）。同年，美国 心脏病学会发布了心肌淀粉样变性综合多学科专家指南共 识，为AL型心肌淀粉样变性诊断的流程做出规范，并详 细叙述了多学科之间介入的时机以及可采取的治疗方式与 评估标准，为心肌淀粉样变性患者生活治疗的提升指明了方 向。Cardiac bomrkers can refine the diagnostic aigcxithm in patients with suspected CANT-proNP 180 ng/L and hs-TT V(CDcIsatuximabcLendlidomide-Dexamethason

7、e IRDb (cyck)pho&phamide)BPomaMomkie-BendamustineehasoneftMeIDexc RituximalbortDexc Rituximabyci(bDexc CyBorDcIbfUtinib (Ritux)CRituximab-Bendamustinec ASQcDara： Daratumumab; CyBorD: CyCloPhOSPhamidabOfteZOmib)exam式hasone; VMDex: bortezomib - melphalan-dexamethasone; VCD: bortezomib yclphospha mide-

8、demethasone; VD: bortezomib YeXamethaSOne; Ritux: Rituximab; MeIDex: oral melphalan dexamethasone; IRD: Ixazomib-lenalidom*de4)examethsone; Dex： dexamethasone.Stages: defined as Pef the European update of Mayo 2004 staging system.*Dose modification armandatory in patients with advanced end organ dam

9、age (cardiac or other).AACLeVelS of availablebe recommendation.随着Dara治疗方案的广泛使用，已经出现对Dara表现为复 发难治的AL型淀粉样变性患者口5,目前也有临床研究正在 测试另一种不同于Dara的CD38人源化单克隆抗体伊沙妥 昔单抗在治疗复发难治性AL型淀粉样变性的有效性口6。而 清除已在器官组织中沉积的淀粉样蛋白也被认为是治疗AL 型淀粉样变性的方法之一，如使用新型单抗CAEL-101与 NEODOOI 17181. CAEL-101已经在一项工a/b期研究中显 示出良好临床治疗效果，大部分患者的器官功能可得到改善 口

10、8。然而，在2023年公布的一项纳入了 260例初治AL型 淀粉样变性患者的全球70多个中心的HI期随机、双盲、安 慰剂对照试验结果显示，在标准治疗方案中添加NEOD001 , 在全因死亡时间或在首次用药3个月后因心脏原因需要住院 之间未显示出有差异，但对早期死亡风险较高的Mayo IV期 患者进行的一项特别分析显示，在使用NEOD001达到9个 月时，可显著改善患者的全因死亡状况(图4),提示在重 度心脏受累的患者中，NEOD001或许能起到一定作用，目 前一项针对在MayOIV患者中使用NEOD001的随机对照试 验也正在进行中(NCT04973137 ) o图 4 NEOD001 改善

11、MayO IV期患者预后生存状况对于复发难治性AL型淀粉样变性，可进行自体干细胞移植 或使用泊马度胺、维奈妥拉(Venetoclax )、苯达莫司汀 (BendamUStine)等药物口9 20。此外，靶向B细胞成熟 抗原靶点的嵌合抗原受体T细胞疗法也在AL型淀粉样变性 的治疗中起到了一定的作用，目前已经在4例经多线治疗的 复发难治性AL型淀粉样变性患者中显示出了良好效益，所 有患者均显示出了明显的器官反应22。在一项多国回顾性病 例系列中，可靶向T细胞表面CD3以及B细胞成熟抗原的 双特异性抗体，特立妥单抗(Teclistamab )在复发难治性 AL型淀粉样变性患者中也显示出了良好的治疗效果，88% 的患者经治疗后达到非常好的部分缓解(VGPR )及以上血 液学反应，并且76