2024抗血小板治疗新靶点和新药物.docx

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1、2024抗血小板治疗新靶点和新药物抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化性疾病的基石。患有急性或稳定动 脉粥样硬化性疾病的患者，如急性冠状动脉综合征（ACS ）和慢性冠脉综 合征（CCS 缺血性中风和外周动脉粥样硬化性疾病，可受益于抗血小板 治疗。目前抗血小板治疗方案的主要局限性是出血风险增加。过去10年 的实验研究揭示了开发新一代抗血小板药物的各种新靶点。一种理想的抗 血小板药物应该选择性地抑制血栓形成，但基本的止血机制不受干扰。也 就是说可以预防心血管高危人群的血栓形成，但不影响或少影响凝血功能。 在这方面，精准作用于血小板表面受体介导的血小板活化和血小板内下游 的信号分子已成为关注的热点。1作用

2、于靶向表面受体的抗血小板药物1.1 ADP受体阻滞剂的抗血小板药物血小板表达存在多种表面受体，这些受体控制血小板对外部激动剂的 活化、粘附和聚集。可溶性激动剂ADP和凝血酶最显著的激活受体分别 是P2Y1和P2Y12 ,以及蛋白酶激活受体1（ PAR1 ）和PAR41o ADP 与P2Y1与P2Y12的结合分别介导血小板形状变化和随后的聚集,涉及信 号分子磷脂酶C（ PLC ）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K ） 2o已经描述了几 种P2Y1的特异性拮抗剂并且新的直接P2Y12抑制剂正在临床前开发中。与替卡格雷(Ticagrelor)相比，新型P2Y12受体拮抗剂塞拉格雷 (Selatogrel)

3、已被证明具有更高的FeCI3诱导的大鼠颈动脉血栓形成模 型的选择性，较低的出血风险和相似的抗血栓效果3。止矽卜，在两个临床 期临床试验4-5中，塞拉格雷提供了持续和可逆的P2Y12血小板抑制， 在CCS或ACS患者中具有可接受的安全性。III期结果研究SOS-AMI 试验正在进行中，目的是研究在有复发性ACS风险的参与者出现提示 ACS的症状后使用塞拉格雷的疗效。1.2 蛋白酶激活受体(PAR )抑制剂凝血酶与PAR1和PAR4的相互作用导致受体胞外域的切割。新暴露 的氨基末端作为一个系留配体，与受体相互作用并触发下游信号1。许多 特异性PAR抑制剂已被开发出来，不可逆的PAR1抑制剂沃拉帕沙

4、(VoQPaXar)已被批准在美国用于有心肌梗死(MI)或有外周血管病(PAD ) 7病史的患者。1.3 纤维蛋白原受体阻滞剂血小板特异性抗血栓治疗的先驱是抑制纤维蛋白原与活化的odlb3 整联蛋白的结合8-9。阻断Onb3整联蛋白的纤维蛋白原结合位点强烈 抑制血小板聚集和血栓形成，而不管受体是否被激活口0。嵌合(小鼠- 人)单克隆抗体阿昔单抗(abciximab )是第一个HIb3整联蛋白抑制剂 与阿司匹林联合使用，用于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的双联抗血小 板治疗(DAPT )的临床概念。尽管阿昔单抗已经停用，但其他odlb3整 联蛋白抑制剂，如替罗非班(tirofiban )和依非巴

5、特(eptifibatide )仍 然在临床上用作改善不受控制的冠状动脉内血栓形成的补救策略11。已 经开发了新的OnbB3整联蛋白抑制剂，包括与B3整联蛋白的金属离子结 合结构域结合的RUe-4 ,而不管受体是否被激活口 2。如用针对OnbB3整 联蛋白的Arg-Gly-Asp结合口袋的抑制剂所观察到的，RUC-4似乎抑制 纤维蛋白原结合而没有内在的激活功能。一个有前途的策略是使用单链抗 体，专门针对和阻断活化的疝b3整联蛋白,而不干扰静息血小板。将这 种单链抗体与ADP-水解酶CD39结合,FXa抑制剂婢抗凝肽或纤溶剂尿 激酶已被证明可以改善活化血小板的抗血栓形成功效，而不损害非活化血 小

6、板的止血潜力口引。1.4 胶原受体阻断剂血小板表面受体糖蛋白VI ( GPVI)仅在巨核细胞和血小板中表达， 是一种胶原受体，与暴露在内皮下的I型和III型胶原结合。在易损斑块 或斑块破裂的部位，GPVI介导血小板与受损动脉壁的粘附，导致血小板 活化。临床前研究表明，抑制血小板上的GPVI可以防止血栓形成，而不 会显著增加出血时间14。有趣的是，人类遗传性GPVI缺陷仅与轻度出 血表型相关，使受体成为心血管药物开发的有吸引力的靶点口5。迄今为 止，已经开发了几种策略来钝化GPVI依赖性血小板粘附和活化16。其 中一种方法涉及使用二聚体可溶性GPVI受体，该受体与受损动脉壁内表 面暴露的胶原结合

7、17。二聚体可溶性GPVI受体与血管壁的结合竞争血 小板-GPVl与固定化胶原的相互作用，并导致抑制血小板粘附和血栓形成 18-19oRevacept是一种临床验证的二聚体可溶形式GPVI受体，可以以剂 量依赖的方式抑制胶原诱导的人类血小板聚集，而不会导致出血时间的大 幅度增加20。此外，在一项随机，双盲，安慰剂对照的II期研究21-22 中，纳入了接受选择性PCI治疗稳定缺血性心脏病的患者，除了常规的 DAPT外，Revacept与仅DAPT相比并没有增加出血事件，证实靶向易 损冠状动脉段是心血管疾病患者的有希望的策略。Revacept也在有症状 的颈动脉狭窄患者中进行了临床试验；除了符合指

8、南的抗血小板治疗方案 外，单次Revacept输注降低了联合安全性和有效性终点（脑血管和冠状 动脉缺血事件的发生率以及出血并发症）23o因此，对于接受介入治疗 的脑血管和冠状动脉疾病患者，短期额外的血栓形成保护和不增加出血风 险相结合将是有利的。此外，在缺血性卒中的小鼠模型中，Revacept减 少了动脉血栓形成，减少了脑梗死面积和水肿，改善了功能和预后结果, 而没有增加颅内出血24。值得注意的是，在低剂量重组组织纤维蛋白溶 酶原激活物（中风唯一已建立的药理干预）中加入Revacept有助于溶 栓，而且与不良反应无关。使用抗血栓治疗针对暴露胶原的易损斑块已经导致了几种双功能融 合蛋白的发展。与

9、单独使用任一化合物相比，GPVI的二聚体可溶形式与 用于病变定向DAPT的ADP-水解酶CD39的融合导致氯化铁诱导的动 脉血栓形成的小鼠模型中的抗血栓作用增强25-26。此外，通过将GPVl 的二聚体可溶形式与针对CD133的抗体偶联而产生的双功能捕获蛋白增 加了体内祖细胞粘附并促进了小鼠血管损伤后的再内皮化27。另一种针 对GPVI依赖性血栓形成的方法包括使用阻断抗体。格伦西单抗(Glenzocimab )是一种具有强烈抗血栓作用的人源化小鼠单克隆抗体片 段，耐受性良好，并显示在非人灵长类动物中抑制离体胶原诱导的血小板 聚集，而对出血时间没有显着影响28。此外，在涉及急性缺血性卒中患 者的

10、ACTIMlS试验29中，发现格伦西单抗具有良好的安全性，但没有 显着改善总体临床结果。目前正在研究格伦西单抗在急性缺血性卒中患者 标准护理中作为附加疗法的疗效30。1.5 GPIb-GPV-GPIX-vWF 轴的抑制剂血管性血液病因子(VWF )是一种存在于血浆中的糖蛋白，主要储存 在内皮细胞中并由内皮细胞分泌。在内皮下，VWF与GPIb相互作用并 结合细胞外间质蛋白31。固定化VWF与血小板之间的相互作用是通过 血小板细胞表面受体复合物G PIb-G PV-G PIX介导的，该复合物在高剪 切应力条件下促进血小板粘附和血栓形成32。通过抗体，适体或纳米抗 体靶向vWF的结合结构域是抑制血小

11、板粘附和血栓形成的有效策略33。 然而，临床研究表明，使用这种策略会增加出血并发症33。抗体，蛇毒 衍生物和针对GPIb受体的融合蛋白也被证明可以阻断血小板与 VWF33的相互作甩止矽卜，抑制GPIb的vWF结合结构域已被证明对 小鼠缺血性卒中和再灌注损伤有保护作用34-35。缺乏临床研究来测试 这种抗血栓策略；出血问题可能会限制其临床应用。1.6 P-选择素抑制剂P-选择素是一种储存在血小板噂页粒中，在血小板活化后释放的粘附 分子。P-选择素介导血小板、内皮细胞和白细胞的相互作用。英拉苏单抗 (Inclacumab )是一种人源化IgG4单克隆抗体，选择性靶向P-选择素， 可减少非ST段心肌

12、梗死(NSTEMI)患者PCI后心肌损伤36。1.7 非典型趋化因子受体3 (ACHR3)与上述通过直接抑制血小板活化受体起作用的抗血小板治疗的受体 靶标相反,包括前列环素受体。血小板内皮细胞粘附分子1和ACKR3在 内的许多受体可以抵消血小板的活化口。血小板表达几种趋化因子受体, 包括CXCR4 , CXCR6 , CCR5和ACKR337激活后,血小板释放许多趋 化因子，支持血小板活化和血栓形成的协同方式。趋化因子(CXCL12 , CXCLI4和CXCLI6)与其同源受体(CXCR4和CXCR6 )的相互作用导 致有利于血小板依赖性血栓形成的血小板活化38-39。ACKR3在血小板 中表

13、达40,是趋化因子CXCL11和CXCL12以及促炎细胞因子巨噬细 胞迁移抑制因子的受体41。ACKR3信号通路涉及B-抑制素的募集和丝裂 原活化蛋白激酶和AKT通路的激活。ACKR3在小鼠中的删除增加血小板 活化和血栓形成，而使用特异性激动剂激活血小板ACKR3 ,可以抑制血 小板活化和血栓形成，有限的组织炎症和减轻短暂缺血后IL脏和脑中的组 织损伤而不增加出血42。因此，使用特异性激动剂靶向ACKR3可能是 控制动脉血栓形成和血栓炎症而不改变止血的有效策略。2靶向细胞内信号传导的抗血小板药物2.1 PI3K的抗血小板药物PI3 K是一个脂质激酶家族，由许多亚型组成。I类PI3K通过磷酸化

14、PIP2产生三磷酸磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3 ）,并且是动脉血栓形成 发展过程中血小板Onb3整联蛋白活化的关键调节因子43。PIP2和 PIP3都是各种疾病中血小板信号事件的第二信使和调节剂45 0血小板中不同的I类PI3K亚型可以区分不同的细胞外信号和相关 受体。血小板I类PI3K亚型可作用于G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激 酶和免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM ）信号受体的下游。PI3K主要参与 ADPs胶原、凝血酶或血栓素A2的血小板活化，而PI3Kf又介导瞟吟能 ADP信号传导。PI3K和PI3Kf言或专导是血小板ADP受体介导的血栓 稳定所必需的44。此外，PI3K陆口 P

15、I3K在血栓形成过程中在GPVI诱导 的血小板信号传导中具有重要作用45,但PI3K是PI3K依赖性oilb3 整联蛋白激活和外在信号的主要调节因子46。在血小板中，最重要的 PI3K依赖性下游靶点是蛋白激酶A蛋白激酶(PKA )、PKG和PKC,因 为这些激酶执行各种重要的血小板功能。鉴于巴3印的删除损害血小板在高动脉剪切应力条件下形成稳定的 b3整联蛋白粘附接触的能力，而不影响原发性止血47-48,肽或小分 子的选择性激酶抑制已显示抑制血小板介导的血栓形成43,49。小分子 PI3K卿制剂MIPS-9922已经在小鼠血栓形成模型中用于预防动脉血栓 形成，而不延长出血时间50。此外，在临床I

16、期临床试验中，异构体选 择性PI3K阴制齐U AZD6482 ,抑制了由低剂量血小板激动剂诱导的血小 板聚集，伴随着出血时间的轻度延长51。一项涉及健康志愿者的单独研 究发现，与阿司匹林和氯比格雷联合使用相比，PI3K抑制剂与阿司匹林 联合使用可以更明显地抑制血小板聚集,并且对原发性止血作用最小52。 临床IIa期试验STARS试验旨在检测PI3K抑制剂| AZD6482在急性缺 血性中风患者中的安全性和耐受性53。2.2 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1( PDK1 )PI3K产生的PIP3的主要下游靶点是普遍表达的PDK1o PDK1通过AKT依赖性抑制糖原合成酶激酶354来调节Onb3整联蛋白依赖性外 在信号传导，从而调节凝血酶诱导