2024延缓衰老药物干预研究中国老年医学专家共识（完整版）.docx

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1、2024延缓衰老药物干预研究中国老年医学专家共识(完整版)一、衰老特征与延缓衰老策略有研究表明，衰老至少有以下12个特征：基因组稳定性丧失、端粒损 耗、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、巨自噬障碍、营养感应失调、线粒体 功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通信改变、慢性炎症和生态失 调臼。针对衰老的研究工作不仅旨在延长寿命，更关注通过延缓、阻止甚 至逆转衰老过程，延长健康寿命。延缓衰老策略是指研究衰老的机制及预 防衰老相关疾病的策略，如改变个体营养感应、细胞衰老、内环境和肠道 微生态等，延缓衰老表型，进而延缓衰老相关的功能衰退2。其中重要的 延缓衰老的方法是开发包括药物和天然产物在内的小分子。二、

2、目前有前景的延缓衰老药物目前有前景的延缓衰老策略包括适度降低营养物感应网络活性、降低 雷帕霉素蛋白复合物l(mTORCl)的活性、去除衰老细胞、利用身体的内源 代谢物重新焕发干细胞活力以及优化机体微生物组等。文献报道，数百 种潜在的延缓衰老药物可能调节1个或多个物种的衰老进程。根据临床前 试验情况和临床研究结果，延缓衰老药物以及围绕这些药物开发的干预措 施可分为一类延缓衰老药物和二类延缓衰老药物。其中，一类药物符合延 缓衰老药物主要纳入标准和大多数次要纳入标准，且在诸多衰老研究中表 现出相对可靠性。主要纳入标准有：可以延长动物模型的寿命，能够 改善人类衰老的生物标记，（3）治疗剂量下的不良反应

3、较小，（4）对多个物种 和/或哺乳动物的不同品系中的作用具有可重复性，毒性在可接受范围； 次要纳入标准：有靶向衰老相关途径的证据（最 好是针对人体），（2）增强 抗应激能力，（3）预防多种衰老相关疾病。二类药物包括旧药和新兴化合物， 这类药物常只符合较低标准或在不同的衰老调控研究中表现出相互矛盾 的结果，而新兴化合物虽然可能有很大的前景，但从药物研发角度来看仍 不成熟。一类药物包括雷帕霉素、衰老细胞清除剂（SenOlytics）、二甲双胭、 阿卡波糖、亚精胺、烟酰胺腺噤吟二核昔酸（NAD-）补充剂等3,这些药物 或在试验上相对成熟且最接近临床测试，或是因其基于调控衰老机制而引 起关注。许多药物

4、会影响动物模型的衰老，但只有少数药物具有人类数据， 本共识未列出所有药物。（一）一类药物1 .雷帕霉素与哺乳动物 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂：雷帕霉素（西 罗莫司）是一种大环内酯类免疫抑制剂，可抑制mTOR蛋白激酶的机制靶 标，延长包括小鼠在内的模式生物的寿命4。mTOR不仅是生长、增殖和 代谢的中枢调节剂，也是衰老的中枢调节剂。研究显示，雷帕霉素不仅能 延长动物寿命，还可减缓甚至部分逆转衰老相关病变，在抑制癌细胞生长 网、改善认知功能下降、延缓大脑衰老等多种生理过程中发挥作用。不 同遗传背景的小鼠经雷帕霉素处理后，群体平均寿命和最 高寿命均得到 有效提升7。我们的研究团队发现在细胞及动

5、物实验中雷帕霉素可延缓 血管衰老和钙化。目前,针对mTORCl途径开展的延缓衰老策略具备较扎实的临床前和 临床研究基础。一项在健康老年人中的研究显示，短期雷帕霉素治疗可以 安全地用于健康老年人口0。此外，有研究报道，给予名为RADOOl的mTOR 抑制剂治疗,在相对耐受的剂量下，老年受试者对流感疫苗的反应提高了约 20%,还降低了表达程序性死亡-I(PDJ)受体的CD4和CD8T淋巴细胞的 百分比，对老年人免疫衰老产生有益影响11。研究显示，外用雷帕霉素 可延缓40岁以上人群人体皮肤衰老12。建议与推荐1：雷帕霉素的临床应用常因其不良反应受限制，如诱发 高血糖、肾脏毒性、免疫抑制等，减少其不良

6、反应的策略包括优化当前雷 帕霉素类似物的给药方案，或将雷帕霉素类似物与激酶抑制剂联合应用及 开发mTOR特异性调节的雷帕霉素类似物。2 .衰老细胞清除剂(Senolytics):细胞衰老伴随着大分子改变及炎症相关 因子的分泌。衰老细胞可以抵抗细胞凋亡，并分泌一系列促炎分子和蛋白 酶，称作衰老相关的分泌表型(SASP) o 一旦衰老细胞超出可被清除的阈值， 促凋亡/促炎症的衰老细胞持续增加可能会导致组织损伤，引起多种衰老 相关疾病如骨质疏松等13。虽然不是每个衰老细胞都产生促凋亡或促炎 症的SASP5但这种衰老细胞的积聚和持续存在会导致慢性低度促纤维化 炎症状态(通常与衰老和慢性疾病相关)，称为

7、炎性衰老14。这种无菌炎症 可引起邻近和远处的非衰老细胞的功能障碍，导致组织功能受损和再生能 力下降。通过SenoIytiCS清除衰老细胞或通过清除衰老细胞阻断SASP是对抗衰 老相关疾病的潜在策略。第1代Senolytics药物是通过假设及药物机理筛 选的方法发现的，包括酪氨酸激酶受体(TKRs)、生长因子受体(GFRs)、 EPhrin受体BI(EFNB1)、原癌基因、酪氨酸蛋白激酶(SRC)、磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKD、热休克蛋白90(HSP90)细胞凋亡相关基因 -2(BCL-2)11家族成员和P53。由于30%70%具有促凋亡、组织破坏性SASP 的衰老细胞本

8、身对凋亡具有抗性，因此推测这些衰老细胞依赖抗凋亡、促 生存的途径来避免自我破坏15。SRC/酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼 (DaSatinib,D)自2006年获批并广泛使用,具有较好的安全性，以及存在于水 果和其他食物中的天然黄酮类化合物糊皮素(Quercetin, Q)和非瑟酮16, 达沙替尼和柳皮素(D-Q)组成的一种Senolytics疗法能够选择性地诱导衰老 细胞死亡。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而椭皮素可 以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者联合使用效果更强。在 Senolytics的第1次临床试验中，D+Q改善了特发性肺纤维化(IPF)患者的 身体功能17。目

9、前应用高通量文库筛选和其他方法来寻找第2代SenOlytiCS药物。某些细胞表面蛋白在衰老细胞中的表达比其他类型细胞更高，促使针对这些 细胞表面标记的嵌合抗原受体T细胞(CAR-D、疫苗和抗体药物结合物设 计的发展。目前尚不清楚这些方法是主要清除具有促凋亡、促炎症、破坏 组织作用的SASP的衰老细胞，还是清除具有促进生长作用的SASP的细 胞，或者两种类型均被清除。与疫苗或移植的CAR-T细胞相比，小分子 SenOlytiCS的优势在于可以随时停止治疗，如在伤口愈合、组织重塑或怀孕 期间；而疫苗或CAR-T策略诱导的持续清除衰老细胞这一方法不易停止。 此外，CAR-T细胞治疗费用昂贵，需要个性

10、化治疗，并可能引起移植排异。Senolytics在2015年被首次报道后,其良好的临床应用前景推动了早 期临床试验的进展，部分结果已发表,见表1。第1代Senolytics D+Q已 经在几个衰老相关疾病的临床前模型中进行了试验，包括2型糖尿病及骨 骼、心脏、肾脏、肝脏、肌肉和神经疾病。在饮食诱导肥胖的小鼠模型中， 给予D+Q可减少脂肪组织中衰老细胞，减轻脂肪组织炎症，缓解代谢功 能障碍18。非瑟酮也具有延缓衰老的作用，给予生命晚期的小鼠非瑟酮可以减轻 衰老相关的病理变化，并延长种群的中位寿命和最 高寿命19,这种方法 可代替其他毒性较大的Senolyticso然而，同其他天然产物一样，非瑟酮

11、具 有多种活性，很难将其有益作用集中于清除衰老细胞。有研究表明，强心 背是一类效果显著且特异的Senolytics5如地高辛、洋地黄毒昔和哇巴因 20-21o强心普以钠-钾三磷酸腺昔酶(Na+K+ATPase)泵为靶标,可引起细 胞电化学梯度的破坏和细胞酸化。衰老细胞本身处于酸性状态，这可能解 释为何应用强心普会选择性地诱导细胞凋亡。这些化合物可以选择性杀死 多种诱导物导致的衰老细胞，并与其他化学疗法联合使用，还能抑制移植 瘤的生长、杀死衰老的肿瘤前细胞并减轻小鼠衰老相关特征。基于临床前模型的结果,超过20个SenolytiCS疗法的临床试验已经完成 或正在进行中，见表1。Senolytics

12、的第1个临床试验是在有严重健康状况 的患者中进行，如糖尿病肾病、阿尔茨海默病、衰弱和IPF220 14名IPF 患者每周3d接受间歇性D-Q治疗，持续3周，明显改善了患者的身体功 能17。一项针对9名糖尿病肾病患者的开放临床I期试验初步研究中， 口服D-Q3d疗程足以在至少Ild内减少脂肪组织衰老细胞负担、炎症、 纤维化和循环SASP因子，并提示间断给药方案可能对人类有效23。值得 注意的是）在一项临床期随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，Senolytics 药剂p53-不稳定蛋白双微体同源基因2（MDM2）抑制剂 UBXOlo1（也称为 NUtlim - 3a）在12周的随访中，未达到改善膝

13、骨关节炎患者疼痛的效果； NUtlin-3a不显示或只显示微弱的延缓衰老活性，在某些情况下，甚至可以 诱导细胞衰老。建议与推荐2:通过SenOlytiCS清除衰老细胞是对抗各种衰老相关疾病的 潜在策略，但仍存在相关问题，如可能会影响非衰老细胞或无法清除凋亡 的衰老细胞等。需注意给药处理的时间点或通过精准靶向特定的衰老细胞 类型来规避这些潜在障碍，需要更大规模随机、双盲、安慰剂对照试验， 以评估和确保其安全性及有效性O3 .二甲双胭：二甲双胭是一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物，在临 床上应用已超过60年。二甲双胭也被称为“神药”，很大一部分原因是该 药在降糖外领域“大放异彩”，如减重、心血管保护

14、、降血脂、改善认知， 其中包括延长寿命、延缓衰老，主要涉及以下机制：激活单磷酸腺昔(AMP) 依赖的蛋白激酶(AMPK):二甲双胭会激活AMPK,从而参与多种三磷酸腺 普(ATP)合成与分解的酶活性，减少能量消耗26;也可以通过调节过氧化 物酶体增殖物激活受体Y共激活因子，增加线粒体的生物合成,增强机体自 噬作用27。(2)抑制mTOR信号通路：二甲双胭和雷帕霉素联用，可以更 好地达到延长寿命的效果28。(3)调节胰岛素/胰岛素样生长因子-I(IGF) 信号通路：通过调节该信号通路，可降低血糖水平，减缓机体衰老，延长 寿命29。(4)减少活性氧(ROS)的产生:通过抑制电子传递链复合物1,减少

15、 传递电子数量以及阻止电子转移，减少ROS的产生，减轻DNA累积性 损伤30。调节沉默信息调节因子(SIRTS)表达:多种SIRT可以调节线粒 体的功能，影响寿命，二甲双胭可能通过影响SlRTS表达延长寿命31。二 甲双胭可延缓小鼠衰老，在寿命相对较长的C57BL/6小鼠以及遗传近交小 鼠中开展的研究观察到，应用二甲双胭其生存期显著增加32)且在生命早 期服用延长寿命的效果比中晚期更显著。此外，Fang等33的研究显示，低剂量二甲双胭治疗延长了人成纤维 细胞和间充质干细胞的寿命。Ma等34发表于NatUre的研究结果显示，低 剂量二甲双胭只在细胞内小规模激活AMPK,不干扰ATP生成，且仍发

16、挥降糖减脂、抗衰延寿益处。目前已有多个正在进行或即将进行的二甲双 胭靶向延缓衰老的项目。一项关于胰岛素敏感性是否影响二甲双胭延缓衰 老潜力的研究(NeTo4264897)将于2024年4月完成。另一项关于二甲双胭 预防高危老年人衰弱的研究(NCTO2570672)将于2024年10月完成。这些 研究的结果将有助于更好地评估二甲双胭对健康寿命的益处。建议与推荐3:二甲双胭作为安全有效的降糖药物可能适合人类延缓 衰老。二甲双胭是否能作为抗衰药物，仍需国际认证的靶向衰老研究项目 结果公布。4 .阿卡波糖：阿卡波糖可以抑制肠道中的好葡萄糖普酶，从而减缓淀 粉和双糖分解为葡萄糖的速度。阿卡波糖可用来降低餐后高血糖，其独特 的降糖机制被认为是一种潜在的热量限制药物，长期治疗可以降低体重及 控制血糖，改善与衰老相关的糖耐量异常35。研究显示，阿卡波糖可使 雄性小鼠平均寿命延长约17%