2024动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点：靶向趋化因子多功能受体.docx

《2024动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点：靶向趋化因子多功能受体.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点：靶向趋化因子多功能受体.docx（7页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点：靶向趋化因子多功能受体动脉粥样硬化是一种动脉壁的慢性炎症性疾病，是急性冠状动脉综合 征（ACS ）和缺血性中风的病理生理基础1,这是导致全球死亡和残疾的 主要原因2-3。由于血运重建技术和预防策略的最新发展，动脉粥样硬 化及其并发症的临床管理有了改善，主要以有效的降脂疗法（即他汀类药 物和PCSK9抑制剂）。尽管如此,在过去30年中，心血管疾病的患 病率和急性事件（如心肌梗死）的发生率有所增加，死亡率很高2,这就 要求寻找新的靶点来降低心血管事件的残余风险。血小板因子12 （CXCLl 2谩一种由70个氨基酸组成蛋白，由活化的血小板噌页粒释放。具有重要的

2、生理功能，似乎中和血管内皮表面的分子，从而抑制局部抗凝 血酶III活性。趋化因子受体4 （ CXCR-4 ）是CXCL12特异性受体，对淋 巴细胞有强的趋化作用。CXCL12-CXCR4作为中性粒细胞和成纤维细胞 强化学诱导剂，在炎症和动脉粥样硬化中发挥重要的作用。1趋化因子CXCL12-CXCR4在动脉粥样硬化血栓形成中的作用动脉粥样硬化定义了由动脉粥样硬化斑块破裂合并局部和全身炎症 和原发性改变组成的临床综合征，以及其在冠状动脉、脑动脉或外周动脉 的急性表现。破裂的动脉粥样硬化斑块暴露出凝血酶原分子,如I型胶原， 它触发血小板活化和凝血级联反应，形成凝块并阻断动脉血流，导致动脉 粥样硬化血

3、栓形成和急性冠状动脉综合征（ACS X使用阿司匹林和P2Y12 抑制剂(如普拉格雷)的肝素和双重抗血小板治疗(DAPT)已成为ACS 一线治疗和经皮冠状动脉介入治疗后的标准。靶向血栓形成过程中涉及的 不同途径可以发挥相加作用，抵消ACS的急性和长期并发症5。然而， 迄今为止，更有效的血小板抑制总是以增加出血风险为代价的。在血管再 通或支架植入后，先进的方法是用DAPT治疗ACS患者12个月，以防止 因斑块破裂或支架血栓形成引起的缺血复发6,然后继续终身单一治疗进 行二级预防。Pegasus-Timi 54试验表明，超过12个月的DAPT可以绝对1 %地 保护患者免受缺血性事件的影响。但在3年的

4、随访间隔中，冠状动脉血流 的增加使大出血增加了两倍多，达到绝对2.6% ,抵消了出院治疗的益处。 抗血小板药物在不增加出血风险的情况下发挥快速可靠的抗血栓作用，因 此是一个重要的未满足的临床需求，但对驱动动脉血栓形成的血小板机制 的理解仍然不完整。内皮剥脱暴露的各种刺激以及动脉粥样硬化斑块的促 血栓成分可以激活血小板释放趋化因子，包括CCL5和CXCL127-8o尽 管来源于活化血小板的CXCLI2通过CXCR49活化血小板而导致自分泌 正向环，但CCL5竞争性地阻断了这种作用10。这种作用不太可能在低 趋化因子浓度的生理场景中发挥主要作用，并且由于CCL5对CXCL12的 亲和力相对较低11

5、,这种抑制性趋化因子-趋化因子相互作用的概念可以 应用于治疗。研究发现，在小鼠中，血小板衍生的CXCL12对动脉粥样硬 化血小板活化和动脉血栓形成有显著贡献。一种模仿螺旋肽的CCL5的框架和改进VREY4 ,以高亲和力与活化 血小板上的CXCR4复合物结合CXCL12 ,并可用于通过调节 CXCL12-CXCR4相互作用阻断小鼠和人类系统中CXCL12诱导的血小板 活化口 2,从而在材料血栓形成模型中预先缓解血小板CXCL12依赖性血 管闭塞。与抗血小板治疗如阿司匹林或P2Y12抑制不同，抑制VREY4 在不延长出血时间的情况下减少了 CXCL12诱导的血小板聚集和动脉血栓 形成。该化合物还抑

6、制CXCLI2诱导的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK )的激活， 作为胶原和FCRYf言号传导的汇聚枢纽。除了动脉粥样硬化血栓形成之外, 这也可以解释BTK抑制剂在阻断血小板活化方面的有效性,涉及疫苗诱导 的免疫性血栓性血小板增多症患者的抗CXCL4抗体。动脉粥样硬化中的 13-152 CXCLI2/CXCR4趋化因子及其受体CXCL12/CXCR4已成为动脉粥样硬化中的关键参与者和可能的治疗 靶点，但它们在血管生物学中的作用远远超出了免疫细胞募集。趋化因子 受体CXCR4对胚胎血管生成和成年期保持血管完整性至关重要16-17 及其同源配体CXCL12和非典型趋化因子配体巨噬细胞游走抑制因子 (MIF

7、 ) 1o CXCR4和CXCL12在人类冠心病和动脉粥样硬化中的重要 作用得到了遗传关联研究的有力支持口8-19o将人类的这些研究与在小 鼠模型中询问这种配体-受体对的研究相结合，揭示了一种复杂的模式，具 有不同的CXCL12和CXCR4在冠状动脉疾病和动脉粥样硬化中的作用， 并有助于阐明并更好地确定其与冠状动脉疾病相关的方向性和机制。由于CXCL12和CXCR4几乎在多种细胞类型中都有不同程度的普遍表达，因 此了解细胞来源如何决定这种受体-配体对如何影响稳态和动脉粥样硬化 是很重要的。基因变体rs2322864与动脉粥样硬化斑块中较低的CXCR4表达和较 高的冠心病患病率有关16。一致地，

8、动脉内皮细胞中CXCR4的条件性 缺失通过损害Wnt-catenin驱动的内皮完整性加剧小鼠动脉粥样硬化, 导致动脉渗漏，白细胞浸润增加，血管损伤后再内皮化受损16,20。类似 地，血管平滑肌细胞（SMC）中CXCR4的缺失促进动脉粥样硬化，因为 SMC表达CXCR4是维持收缩和非分泌表型、正常胆固醇流出和防止分化 为巨噬细胞样SMC所必需的16。因此，这些数据清楚地支持了血管 CXCR4在小鼠和人类动脉粥样硬化中的保护作用。因为中性粒细胞的循环数量与动脉粥样硬化相关,并且这些细胞有助 于病变的发展和斑块的不稳定，例如通过释放含有裂解组蛋白H4的中性 粒细胞外诱捕网（NETS）促进血管SMC的

9、裂解细胞死亡21,可以预期 AMD3465阻断CXCR4通过增强白细胞动员导致更大的动脉粥样硬化病 变，并且CXCR4缺陷骨髓的移植产生了一致的效果22。因此，白细胞 CXCR4的这种动脉粥样硬化保护功能与骨髓稳态和CXCR4对白细胞的滞 留有关，总体而言，CXCR4在随后将白细胞从循环募集到动脉壁中的作 用似乎优于白细胞CXCR4o BM-CXCR4的进一步保护作用由B-Ia细胞 赋予，B-Ia细胞是一种穿梭于骨髓和腹膜腔之间的B细胞亚群，它产生 大量针对氧化表位（包括LDL颗粒中的表位）的保护性IgM23。值得注 意的是，出生后整体CXCR4缺失时缺乏致动脉粥样硬化表型强烈表明 CXCR4

10、的致动脉粥样硬化特性可能发生在其他细胞类型（如血小板、造 血细胞或髓系细胞）24-25中，因此可能抵消CXCR4在内皮细胞、血管 平滑肌细胞和B细胞中的保护功能，产生整体中性表型。这可能与CXCR4-CXCL12轴在维持骨髓微环境中的关键作用有关， 对造血和干细胞/祖细胞的动员有影响26-27,但更可能是由于参与白细 胞（如髓细胞）的募集16,22-24,28。这一点得到了关于CXCR4配体 CXCL12的全基因组关联研究（GWAS ）的进一步支持，该研究已经在承 载CXCL12基因的基因组基因座IOqll和冠心病风险之间建立了联系 18o尽管CXCL12下游的冠心病风险等位基因与较高的CXC

11、L12血浆水 平有关，但这种关联的方向性仍然难以捉摸29。在一项孟德尔随机化研 究确定了 ORIGIN和CARDIOGRAM基因序列中生物标志物的遗传决定因 素后30,在EPIC NOrfOIk和PROMIS队列的条件GWAS荟萃分析中详 细研究了 CXCL12和冠心病之间的关系。发现CXCL12附近的基因间变体 rs2802492与CXCLI2血浆水平、动脉CXCL12表达和冠心病风险增加 独立相关，证实CXCLI2水平增加是冠心病的驱动因素。这些数据在分析 细胞特异性缺陷效应的小鼠模型中得到了验证，其中来源于动脉内皮细胞 （而不是骨髓细胞或SMC ）的CXCL12可能通过促进白细胞募集来促

12、进 动脉粥样硬化以驱动冠心病31。上述CXCR4/CXCL12的复杂功能需要 对特定细胞类型进行专门的操作，为利用这一途径治疗动脉粥样硬化症设 置了障碍。因此，选择性增强CXCR4以靶向该受体用于治疗目的的策略 的发展是有争议的。这种仅在血管壁中特异性增加CXCR4的可能性源于 miR-206-3p作为血管特异性CXCR4阻遏物的发现。因此，研究开发了 一种反义寡核昔酸靶位点阻断剂(CXCR4-TSB),其特异性破坏这种相互 作用，从而仅在血管细胞中治疗性增加CXCR4o事实上，ApoE缺陷小鼠 的CXCR4-TSB增强了血管壁内皮细胞和血管平滑肌细胞中CXCR4的表 达，降低了血管通透性和单

13、细胞与内皮的粘附，并减轻了饮食诱导的动脉 粥样硬化的发展。以miR-206-3p-CXCR4轴为代表的细胞特异性微小 RNA依赖性调控途径的破坏揭示了一种新的治疗方法，并为TSBs在治疗 动脉粥样硬化和其他疾病中的专门应用铺平了道路。此外，靶向干扰CXCR4配体CXCL12在细胞特异性环境中可能发生 的功能相关的异构体相互作用可能是解决这一问题的治疗方案，例如 CKEY或iVREY4等肽12o同样，靶向参与动脉粥样硬化过程不同机制 的特异性趋化因子/受体轴可能是一种选择，但仍具有挑战性。为此， Kontos等32-34人合作开发了一种完全不同的治疗原理，通过CXCR4 靶向动脉粥样硬化，该原理

14、依赖于巨噬细胞抑制因子(MIF )通过与 CXCL12不一致的结合位点激活CXCR2和CXCR4来促进动脉粥样硬化, 从而使MIF起到部分激动剂的作用。基于结构信息，对含有CXCR4细胞 外环不同序列的合成肽进行了工程设计，从而产生MIF特异性CXCR4模 拟物sR4Ms35其中一种胞外结构域模拟物msR4M-L1表现出了理想 的行为，因为它通过结合和去激活CXCR4-MIF信号选择性地阻止了CXCR4的激活，但不影响CXCL12诱导的信号,也不影响通过CD7436 的心脏保护性MIF信号。在人和小鼠动脉粥样硬化病变中， msR4M-L1MIF沉积处积累，减少了动脉白细胞的募集，并减少了炎症。

15、 这些结果提供了一种新的肽原型，可以区分动脉粥样硬化中趋化因子 GPCR的疾病恶化和保护途径。3展望虽然这些方法中的大多数都在等待在人类和临床试验中的适用性和 使用的最终验证，但本文所涵盖的化合物，例如TRAF STOPsx msR4M-L1 和iVREY4衍生物的后期临床前开发正在进行中并取得了很好的进展， 以引导潜在转化为临床疗法的发现和优化。就目前而言，TRAF-STOp候 选药物在详细的多途径药代动力学和药物化学分析的后期阶段遇到了一 些障碍，目前正在进行扩展的高通量筛选，应用额外的过滤器成功开发, 而肽策略已进入药代动力学吸收、分布、代谢和排泄（ADMEl毒性、 脱靶分析等和其他动物模型的进一步验证。值得注意的是，许多其他药物 值得进入转化管道，以充分增加成功将死亡谷与临床使用和实践连接起来 的机会。