2024动脉粥样硬化性心血管疾病新兴的治疗方案.docx

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1、2024动脉粥样硬化性心血管疾病新兴的治疗方案动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ）是全球疾病负担和死亡率的主 要原因1-2,自20世纪90年代低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）被确认 为ASCVD的治疗靶点以来高收入国家的心血管疾病死亡率显著下降3。 积极治疗传统的可改变ASCVD风险因素，包括LDL-C、高血压、糖尿病 具有巨大的临床和社会价值，但仍存在显著的残余心血管风险4。最近, 大型统计分析强调，在没有标准警告风险因素的情况下，有相当一部分 患者出现急性冠状动脉综合征（ACS ） 5o显然，我们对驱动ASCVD发 展的生物学机制和亚临床疾病负担的生物标志物的理解存在差距。研究显 示

2、促发ASCVD的机制除了血脂、血压和血糖以外，可能还有炎症途径、 免疫系统、甚至肠道微生物群。针对这些新发病机制新兴的治疗方案试图 解决与经典危险因素之外的问题。本文将总结新出现的ASCVD治疗策略 背后的现有证据,重点关注最新的治疗进展、其机制、疗效和安全性。1炎症1.1 心血管疾病中的炎症有大量的实验和临床数据表明，炎症途径与ASCVD的发病机制有关 60长期以来，LDL的氧化修饰一直被认为是动脉粥样硬化发病机制中的 一个重要步骤，通过复杂的炎症和免疫机制。令人沮丧的是，多个评估抗 氧化剂干预和补充剂的大规模随机对照试验未能证明心血管益处。高敏C 反应蛋白（hs-CRP ）是一种炎症生物标

3、志物，它独立预测未来的ASCVD 事件，并改善心血管风险分层，并且独立于LDL-C水平在ASCVD发病机 制中的作用,以及对炎症的调节可以降低LDL-C水平最佳的患者的残余风 险7。该研究将近期心肌梗死（MI）的参与者随机分组接受卡那单抗 （Canakinumab ）治疗，一种靶向白细胞介素-邛（IL-1）的治疗性单克 隆抗体。这些参与者的hs-CRP2.0 mg/L ,尽管有指南指导的药物治疗， 包括他汀类药物刀。与安慰剂组相比，卡那单抗组的主要不良心血管事件（MACE ）降低了 15%7o卡那单抗的使用导致hs-CRP和IL-6降低了 3540%o正如预期的那样，通过抑制先天宿主防御机制，

4、卡那单抗治疗 导致感染和败血症导致的死亡人数小幅但具有统计学意义的增加7。甲氨蝶岭（Methotrexate ）是另一种抗炎药，已在临床研究中进行 了评估，以确定其是否能降低MACEo CIRT试验评估了低剂量甲氨蝶岭 （目标剂量为每周1520 mg ）作为高危人群动脉粥样硬化血栓形成的二 级预防措施8。在治疗组中，低剂量甲氨蝶岭对心血管事件或全因死亡率 无影响。1.2 靶向促炎级联反应在预防ASCVD的可用治疗方法中，累积的数据表明，与单独针对这两种途径的策略相比,具有抗炎和LDL-C联合作用的策略可以提高心血管 益处。川PlTER 试验评估了 17 OOO 名 LDL-C3.4mmolL

5、和 hs-CRP 水 平升高2 mg/L的参与者的他汀类药物治疗9。LDL-C70 mg/dL和 hs-CRP2 mg/L的个体的MACE降低了 65% ,而同时达到这两个目标 的个体的MAC降低了 36%9o贝培多酸（Bempedoic acid ）是三磷酸 腺昔-柠檬酸裂解酶和胆固醇生物合成的抑制剂，也是另一种同时降低 LDL-C和hs-CRP的药物。对四项3期随机对照试验的汇总分析表明，基 线hsCRP2 mg/L的患者中，40%的患者在贝培多酸的作用下达到 hsCRP2 mgL10,在CANTOS试验中成功阻断IL-邛提高了抑制上游 NLRP3 （核苗酸结合寡聚化结构域-含蛋白NOD样

6、受体）炎症小体的治 疗潜力，从而产生类似的心血管益处刀。两种大型前瞻性安慰剂对照试验 Ts-LoDoCo2和COLCOT试验共有10 Ooo多名参与者，随访时间长达五 年，表明低剂量秋水仙（colchicine ）可将心血管死亡、缺血性事件和缺 血相关再血管化的风险降低20-30%11-12o同样，IL-6是促炎性IL-1 信号级联的下游靶点,研究开始评估IL-6调节可能的心脏保护作用。一项 对非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的研究表明，托西珠单抗（tocilizumab ）对IL-6受体的拮抗作用可能会减弱炎症反应，并减少与 经皮冠状动脉介入治疗（PCI法目关的肌钙蛋白释放才是示梗

7、死面积缩小13。 SSAIL-MI试验旨在验证托西珠单抗是否能改善NSTEMI患者的心肌挽救 14。2克隆性造血（CHIP ）2.1 将免疫系统与ASCVD相关联在过去的十年里，流行病学、基因测序和实验室研究激增，研究CHlP 在ASCVD发病机制中的意义。随着免疫系统的老化,造血干细胞（HSC） 在其一生中会受到个体遗传倾向和环境暴露的影响而获得突变15o通过 随机变化，这些突变的积累可能会给一些HSC带来生存优势，导致克隆 增殖，在某些情况下，导致骨髓增生异常综合征，急性白血病（携带者每 年0.51% ） 15o HSC的克隆性生长，称为不确定潜能的克隆性造血 （CHIP ）,在普通人群中

8、相对频繁，在70岁以上的人群中，约有10%携 带此类疾病口 6。CHIP携带者急性白血病的发病率和与血液病相关的死亡 率较高，并且不能用与血液学癌症相关的死亡率来解释17。冠心病和缺 血性中风是造成这一差距的原因17。当代数据强调，CHIP是冠心病和缺 血性卒中不良后果的有力决定因素，与传统心血管风险因素无关，与 hs-CRP18无关。2.2 CHIP相关心血管风险的机制一些基因与CHIP的发展有关,包括DNMT3As TET2、ASXL1和 JAK216o动物研究已经证明了 CHlP与动脉粥样硬化之间的潜在因果关 系口 9。Fuster等19指出,LDL受体敲除小鼠在移植TET2功能丧失细

9、胞后，这些细胞进行了克隆扩增，并在13周时出现了更大的动脉粥样硬 化斑块。随后的研究表明，CHIP引起的ASCVD风险增加是通过NLRP3 炎症小体IL-10、IL-6促炎途径介导的18,20。特别是，英国生物库的测 序分析确定了患有TET2或DNMT3A CHIP的个体没有发生的 ASCVD20o研究人员表明，CHIP与发生ASCVD的更大风险相关，然 而，那些具有破坏IL-6信号传导的变异基因的人，作为托西珠单抗 （tocilizumab ）治疗性IL-6抑制的替代物,消除了这种增加的风险20。相反，最近的数学模型表明，ASCVD可能反而加速TET2突变细胞的克隆 扩增，因此，CHIP和A

10、SCVD之间的因果关系、反向因果关系或双向性 问题仍然存在争议21。3肠道微生物群3.1 将肠道微生物群与心脏代谢疾病相关联肠道微生物群、饮食和宿主之间的相互作用可能在ASCVD的发病机 制中发挥致病作用22。肠道微生物群产生的生物活性代谢产物不仅参与 基本的生理过程，包括大分子的消化和维生素的合成，但似乎也与不良宿 主表型的发展有关23。特别是，动物模型研究和大规模临床试验表明， 肠道微生物衍生的代谢产物，如三甲胺-N-氧化物（TMAO 苯乙酰谷氨 酰胺、短链脂肪酸SCFA师仲胆汁酸,可能会影响ASCVD的进展24-25。 另一种机制解释与肠道微生态失调有关，在这种微生态失调中，肠粘膜屏 障

11、通透性的增加使细菌及其产物进入循环，从而产生慢性和持久的全身炎 症状态，这种状态具有促动脉粥样硬化和促血栓形成的作用26。3.2 三甲胺N-氧化物（TMAo）TMAo是一种中间体代谢产物，在食用含有胆碱、肉碱和卵磷脂的食 物后产生，这些食物是动物产品中常见的膳食营养素27。这些营养素随 后被肠道微生物转化为三甲胺TMA ）,然后被宿主肝脏氧化为TMAO27o 主要人类临床研究的荟萃分析强调了血浆TMAO及其前体水平升高与 MACE和全因死亡风险增加之间的强烈剂量依赖性关联24,28。重要的是, TMAO的预测值即使在调整了传统的心血管危险因素后仍然显著 24z28-29o空腹血浆TMAO水平为

12、6.2M或更高已被提议作为代表 MACE和全因死亡风险更高的阈值，增强血小板反应性，并增加体内血栓 形成的可能性30-31。最近的实验工作集中在开发肠道微生物靶向的 TMA产生的非致命小分子抑制剂的水平上，其前提是有效的治疗不能导 致微生物抗突性的选择性压力31-32 o氟甲基胆碱 （fluoromethylcholine ）种靶向编码支持胆碱TMA裂解酶活性蛋白质 的一对基因（CutC和CutD ）的强效抑制剂，已被证明在单次给药后3天 内显著降低血浆TMAO水平，同时逆转易患动脉粥样硬化的小鼠模型中 饮食诱导的血小板反应性升高和血栓形成趋势31 。4其他新治疗方案4.1 CRISPR-Ca

13、s9基因编辑技术聚集的规则间隔短回文重复序列（CRISPR ）碱基编辑疗法的体内基因修饰已成为一种有效的一次性解决方案，可以改变致病基因，同时避 免日常服药或间歇性注射的负担。CRISPR及其相关蛋白（Cas9 ）是原核 生物通过识别和降解外源遗传元件来保护自己免受病毒入侵的一种适应 性免疫方法33。衍生的CRISPR-Cas9基因编辑系统包括两个元件：定 位并结合待编辑的靶脱氧核糖核酸（DNA ）的引导RNA和Cas9 ,在引 导RNA标记的位置切割DNA的蛋白质33。一旦确定了决定感兴趣表型 的靶基因，就可以设计特定的引导RNA来精确破坏和修饰该基因。这种 方法灭活PCSK9的肝脏蛋白产生

14、，从而持久降低LDL-C的功效和耐受性 已在灵长类动物和小鼠模型中得到广泛评估34-35。VERVE-101是一种通过这种机制工作的研究性CRISPR碱基编辑器, 并在动物研究中显示，它可将血清PCKS9蛋白水平降低83% ,将血浆 LDL-C降低69% ,单次给药后476天持续有效35。在接受治疗的灵长 类动物的精子样本和接受治疗的雌性小鼠的后代中都没有检测到PCSK9 的种系编辑的证据35。这些令人鼓舞的结果刺激了 VERVE-201的发展， ANGPTL3基因的临床前阶段CRISPR碱基编辑器36最近在食蟹猴模型 中进行的一项体内实验研究指出，通过脂质纳米颗粒递送机制给予 VERVE-2

15、01可有效且持续地将血浆ANGPTL3蛋白降低96% ,直至616 天36。然而，患有HoFH的患者缺乏适当的肝脏摄取传统脂质纳米粒子 所需的足够的LDL受体36。随后在HoFH和野生型猴子的猴模型中测试 了 VERVE-201的一种非人灵长类同源物，该同源物使用GalNAC靶向配 体避免了 LDL受体介导的肝脏摄取。该同源物导致血浆ANGPTL3水平在 给药后90天分别持久抑制89%和88%36o VERVE-101在杂合子家族 性高胆固醇血症、ASCVD和未控制的高胆固醇血症患者中的首次人体单 次递增剂量试验目前正在招募中,该研究的结果预计将于2024年底公布。4.2 疫苗接种和免疫疗法临

16、床和临床前数据为细胞和体液适应性免疫反应在动脉粥样硬化病 原体发生中的作用提供了证据37-38。60多年前，研究表明，兔子皮下 注射LDL会导致较小的动脉粥样硬化病变39。这一观察结果引发了乐观 兴趣,即诱导内源性产生抗多种致动脉粥样硬化抗原的抗体,包括LDLC 氧化低密度脂蛋白质（OX-LDL，Apo B. PCSK9和热休克蛋白的免疫显 性表位，可能会阻止血管硬化性血管病的进展。纳米脂质体抗PCSK9疫 苗（L-IFPTA+ ）的制备产生了针对PCKS9的持久体液免疫反应,并且在 患有严重动脉粥样硬化的小鼠中，免疫后LDL-C降低超过16周40。在 恒河猴中进行的L-IFPTA+vac-cine的后续研究表明，在受体中也有类似